Меланомът е нова терапевтична ера - Swiss Medical Review
обобщение
Меланомът е ракът, чиято честота нараства най-много в Швейцария. 30% от случаите се случват преди 50-годишна възраст. Веднъж метастатична, средната прогноза за преживяемост при настоящите системни терапии е приблизително осем месеца, с по-малко от 5% преживяемост след пет години. През последните години бяха положени много усилия за разбиране на клетъчната биология, вътреклетъчните сигнални пътища и ролята на клетъчния имунитет. Резултатът е появата на много обещаващи иновативни терапии. В тази статия ще обсъдим резултатите, получени с целеви терапии от типа „инхибитор на тирозин киназата“ (TKI), както и тези, получени с моноклонално антитяло, насочено срещу CTLA-4 рецептора на лимфоцитите.
Въведение
Наскоро беше постигнат напредък в разбирането на биологията на туморните клетки и характеризирането на мутацията в сигналните пътища, както и във значението на туморния имунитет, при който цитотоксичните Т лимфоцити (CD8 +) са основните ефектори на антиген-специфичния клетъчен отговор . Въз основа на тези открития се появиха много обещаващи нови лечения за лечение на метастатичен меланом. В тази статия първо ще се върнем към текущите лечения, след това ще обсъдим мястото на новите терапии, а именно имунотерапията и целевите терапии.
Текущи лечения
За повечето пациенти с отдалечени метастази възможността за хирургично лечение не се запазва поради свързаната заболеваемост и ниско въздействие върху контрола на заболяването. Тези аргументи трябва да бъдат квалифицирани за меланом. Въпреки че няма рандомизирани проучвания фаза III, сравняващи хирургията на метастази спрямо системното лечение, има много ретроспективни проучвания, показващи по-висок процент на оцеляване, отколкото системното лечение може да предложи. За резекция на ограничени чернодробни, стомашно-чревни или белодробни метастази се наблюдават петгодишни проценти на преживяемост съответно от 22, 27 и 8%. 6,7 Трябва да се подчертае, че тези данни отразяват, от една страна, селекция от пациенти и, от друга страна, определен тумор и имунологична биология. Следователно изглежда, че операцията е разумен вариант при избрани олигометастатични пациенти с метастази, които могат да бъдат резецирани в R0 (пълна резекция на метастазите с липса на остатъчен тумор при микроскопско изследване на резекционните граници). 8
Досега са регистрирани само два агента за лечение на метастатичен меланом, интерлевкин 2 (IL-2) и дакарбазин (DTIC). Последният показа общ процент на отговор от само 15% с 3-5% пълни отговори и това без никакво увеличение на преживяемостта във всички рандомизирани проучвания фаза III. Темозоломид, оралният еквивалент на DTIC с по-добро проникване в ЦНС (централната нервна система), понякога се използва при пациенти с метастази в мозъка. Високата доза IL-2 понякога осигурява дълготрайни реакции, но с цената на тежка токсичност (хипотония, оток, сърдечно-респираторно разстройство). Смесените схеми, известни като биохимиотерапия, като комбинацията от цисплатин-винбластин-дакарбазин + IL-2 + IFN-α, повишават степента на отговор, но с цената на по-голяма токсичност и отново без полза за оцеляването. 9
Имунотерапия
Имунната система играе важна роля за контролиране на някои видове рак. Наличието на специфичен адаптивен имунен отговор, насочен към туморен антиген, отдавна е демонстрирано при пациенти. Клетъчният туморен имунитет включва предимно цитотоксични Т клетки (CD8 +). Активирането на Т лимфоцитите включва два други клетъчни типа, дендритни клетки и помощни Т лимфоцити (CD4 +): когато туморен антиген е представен на повърхността на дендритната клетка, помощните Т лимфоцити насърчават разширяването на клетките. Специфични CD8 Т лимфоцити, чрез секретиращи някои цитокини като IFN-y, TNF-α и IL-2. Отговор от този тип е демонстриран при меланом. Поради естествената имуногенност на меланома, имунотерапията много рано е една от основните линии на изследване при тази патология. 10.11
Първото изследвано лечение с имунотерапия е IL-2 с високи дози, както бе споменато по-горе. При мета-анализ на осем проучвания с това лечение се наблюдава общ процент на отговор от 16%, с 6% пълен и траен отговор. Това лечение обаче беше изпълнено със значителна заболеваемост, което затруднява използването му в клиничната практика. 12
За да се увеличи специфичността на тези терапии, са разработени стратегии за ваксиниране, които могат да бъдат свързани с цитокини (например: IL-2) и предлагани в адювантна или метастатична ситуация. Предаването на осиновители също е много обещаващ подход. Т-лимфоцитите се вземат или от кръвта чрез лимфоцитафереза, или директно от тумора. Тези лимфоцити се инжектират отново след лимфоразграждаща химиотерапия, 13 което позволява по-добро повторно разширяване на присадката.
В Лозана предлагаме на метастатични пациенти да участват в клинично изпитване на осиновителния трансфер, комбинирано със специфична пептидна ваксинация. 14 Въпреки това, именно с анти-CTLA-4 антитяло е показана полза за оцеляване за първи път при имунотерапия при пациенти с метастатичен меланом. 15
Сега е известно, че лимфоцитът се нуждае от два сигнала, за да бъде активиран оптимално, един от Т-клетъчния рецептор (TCR) и вторият от CD28 корецептора, който се свързва с B7 (CD80) на антиген представящата клетка. Веднъж активиран, лимфоцитът експресира CTLA-4, който се свързва с B7 с по-висок афинитет от CD28 и този път му дава инхибиторен сигнал. Следователно това е спирачка за активирането и пролиферацията на лимфоцитите. Чрез повдигане на тази "спирачка", ние увеличаваме имунния отговор по неспецифичен начин (фигура 1).