Мастоцитоза

Болест на хемопоетичните стволови клетки

Мастоцитоза - Болест на хематопоетичните стволови клетки

Възбуден, Ханс-Петер; Сотлар, Карл; Валент, Петър; Хартман, Карин

кожна мастоцитоза

  • елементи
  • Автори
  • Фигури и таблици
  • литература
  • Писма и коментари
  • статистика

От първото си описание от Пол Ерлих през втората половина на 19 век (1), тъканната мастоцит (= мастоцит) рядко е представлявала толкова голям интерес, колкото днес. Доскоро мастоцитът се разглеждаше главно като ефекторна клетка при алергични заболявания. Едва по-скорошни открития от последните десет години показват, че мастоцитите също имат ключови функции в защитата срещу патогени и играят важна имунорегулаторна роля в много процеси като зарастване на рани, контрол на тумори и толерантност към трансплантация (2, 3). Първично клоново размножаване на мастоцитите може да се намери при различните форми на мастоцитоза.

Малко след откриването на мастоцита, така наречената уртикария пигментоза е свързана с кожна пролиферация на мастоцити. Въпреки това, едва в средата на 20-ти век преди системната мастоцитоза, а малко по-късно и първият случай на мастоцитна левкемия бяха признати.

методология
Тази работа се основава, от една страна, на публикуваната литература за мастоцитозата (селективен преглед на литературата на публикациите, изброени в „PubMed“, използвайки термините за търсене „мастоцитоза“, „системна мастоцитоза“ и „човек“) и, от друга страна, собствения опит на авторите чрез клинично наблюдение на пациенти с мастоцитоза или оценка на морфологията и хистопатологията на тъканите на пациента.

определение
Мастоцитозата е клоново заболяване на хематопоетичните стволови клетки с широк клиничен и морфологичен вид (4, 7). При кожна мастоцитоза мастните клетки се размножават по кожата. Системната мастоцитоза засяга поне един извънкожен орган. Почти винаги се засяга костният мозък и по-рядко заболяването се открива хистологично в лимфните възли, далака, черния дроб или други органи. Повечето пациенти имат активираща точкова мутация в кит гена (KitD816V). Както експресията на Kit (CD117) върху клетъчната мембрана, така и мутацията KitD816V не са специфични за мастоцитоза.

Честота
Липсва точна информация за честотата на мастоцитозата. Изчислена е честота от 5 до 10 нови случая на милион жители годишно (3). В дерматологичните практики и поликлиники, един пациент от 1000 до 8000 новопредставени случаи има мастоцитоза (8). Най-често срещаните категории мастоцитоза са кожната и ленива системна мастоцитоза. Мастноклетъчната левкемия е най-рядката, дори се счита за най-рядката форма на левкемия при хората. Около две трети от пациентите са деца и една трета са възрастни.

Патогенеза
През последните 15 години са публикувани важни приноси за молекулярната патогенеза на мастоцитозата (9). В нормални зрели мастоцити, например, активирането на китовия рецептор (CD117) от неговия лиганд фактор на стволови клетки (SCF) води до повишена пролиферация, продължително оцеляване и увеличено освобождаване на медиатори. При мастоцитозата тези функции се подсилват от соматична мутация на кодиращия комплект ген в смисъл на автокринна дисрегулация. По-голямата част от пациентите с мастоцитоза показват точкова мутация на кит гена в кодон 816 (= KitD816V) (10, 11, e1). Други мутации на кит гена също са редки (10, e1, e2).

Kit се брои заедно с "рецептор-алфа на растежен фактор, получен от тромбоцити (PDGFRA) до подгрупа III на трансмембранните рецепторни тирозин кинази. Активиране на PDGFRA от жанрова подредба Fip1-like-1-PDGFRA (FIP1L1-PDGFRA) често се свързва със синдром на хипереозинофилия или хронична еозинофилна левкемия (12). В някои случаи се наблюдават припокривания със системна мастоцитоза: при по-голямата част от пациентите със синдром на хипереозинофилия се наблюдава увеличаване на атипичните мастоцити; обратно, редки случаи на системна мастоцитоза с асоциирана хронична еозинофилна левкемия (SM-CEL) също са наблюдавани (7, 13). Досега все още не е възможно да се открият двата молекулярни дефекта KitD816V и FIP1L1-PDGFRA при един пациент едновременно (13). За разлика от това, при други хематологични новообразувания, свързани с мастоцитоза, беше възможно да се идентифицират молекулярните промени, характерни за съответната неоплазма, в допълнение към KitD816V (14). Откриването на KitD816V или FIP1L1-PDGFRA е от особено терапевтично значение, тъй като инхибиторът на тирозин киназата иматиниб е ефективен само с FIP1L1-PDGFRA (10, 15).

Всички форми на мастоцитоза могат да бъдат свързани със стомашно-чревни симптоми като гадене и пароксизмална диария, които вероятно са причинени от хистамин (5, 16). Много пациенти също съобщават за мускулно-скелетни симптоми и умора, а неврологичните симптоми са описани рядко. Анафилаксията е от особено значение, особено след ухапване от насекоми (17, e3). При пациенти, които посещават лекар за анафилаксия след ужилване на оса или пчела, от време на време може да се открие неоткрита мастоцитоза (17, e3). Тези пациенти обикновено показват изолирана мастоцитоза на костния мозък без кожни промени. Около 10 до 30% от пациентите със системни мастоцитози развиват остеопения или остеопороза. Патологичните фрактури също могат да бъдат първият симптом на мастоцитоза (e4).

Подгрупа от пациенти с мастоцитоза показва значителни промени в кръвната картина, като еозинофилия, моноцитоза или повишени бласти. Тези открития показват системна мастоцитоза със свързано хематологично немастоцитно клонално заболяване на хематопоезата (SM-AHNMD). Тази връзка между мастоцитоза и немастоцитна хематологична неоплазия е уникална в целия спектър от хематологични новообразувания (5, 7). Почти всички миелоидни и лимфни новообразувания с различна честота са описани като свързани хематологични заболявания. Болестите от групата на миелоидните неоплазии, особено миелодиспластичните/миелопролиферативните синдроми (MDS/MPS), са много по-чести от лимфните новообразувания, при които доминират множество миеломи (7). Собствената нозологична позиция на SM-AHNMD се потвърждава и от молекулярни открития, тъй като анализите на микродисекцията показват, че активиращата мутация KitD816V се среща не само в мастоцитите, но и в клетките на AHNMD отделението.

Агресивната системна мастоцитоза (ASM) се характеризира с дифузно изместваща инфилтрация на мастоцити, което води до нарушаване на функцията на органите, особено костния мозък (4). В резултат на тази рядка, прекомерна пролиферация на мастоцити, пациентите имат органомегалия, обикновено спленомегалия, цитопения, чернодробна недостатъчност, малабсорбция, кахексия или остеолиза с патологични фрактури.

Мастноклетъчната левкемия трябва да се диференцира от ASM и се характеризира с повече от 20% атипични мастоцити в цитонамазката. Значително увеличение на мастоцитите се наблюдава и в кръвта (> 10% от левкоцитите). Появява се левкемия на мастоцитите на Aleukem. И тук винаги трябва да се изисква увеличаване на мастоцитите в медуларната намазка на повече от 20% от ядрените клетки (диференциация от ASM).

Рядкост сред мастоцитозите е първоначално локализираният, по-късно генерализиран или левкемичен саркома на мастоцитите (4).

прогноза
Пациентите с кожна и ленива системна мастоцитоза имат благоприятна прогноза, което означава, че при повече от 95% от пациентите продължителността на живота не се съкращава (4, e5). В повече от половината детски кожни мастоцитози настъпва спонтанна ремисия до юношеството. При възрастни пациенти заболяването обикновено е хронично, само при малка част от пациентите с ленива системна мастоцитоза има тенденция към регресия. При пациенти с асоциирана хематологична неоплазия (SM-AHNMD) асоциираното заболяване (AHNMD) обикновено е определящо за прогнозата. Прогресивните форми на системна мастоцитоза, особено агресивната системна мастоцитоза и мастноклетъчната левкемия, са животозастрашаващи и водят до смърт в рамките на няколко месеца без циторедуктивна терапия (16).

класификация
Двамата патолози на Kiel Lennert и Parwaresch правят първи опит за класифициране на мастоцитозите през 1979 г. (18). След различни модификации международна група от експерти се съгласи за класификацията през 2000 г., която беше приета от СЗО през 2001 г. (4) и също ще бъде приета до голяма степен непроменена в ревизираната публикация на СЗО за класификацията на хематологичните новообразувания от 2008 г. (каре). Тази класификация разграничава седем категории:
- чиста кожна мастоцитоза (най-честият вариант: макулопапулозна кожна мастоцитоза или пигментна уртикария),
- ленива системна мастоцитоза с ангажиране на поне една извънкожна тъкан, предимно костния мозък,
- системна мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия (SM-AHNMD),
- агресивна системна мастоцитоза,
- Мастноклетъчна левкемия,
- Сарком на мастните клетки и
- екстракутанен (доброкачествен) мастоцитом.
Исторически термини като „генерализирана мастоцитоза“, „злокачествена мастоцитоза“, „ретикулоза на мастоцитите“ и „болест на Ривлин“ (така наречената еозинофилна фиброхистиоцитна лезия) са остарели (7).

Какво да правим при съмнение за мастоцитоза
1. Определяне на серумната триптаза
2. Дерматологичен преглед за откриване или изключване на кожна мастоцитоза
3. Хистологично/имунохистохимично изследване на костния мозък (трепанат на илиачния гребен) или друга тъкан (например лигавица от стомашно-чревния тракт)
4. Молекулярно изследване на тъканта за откриване или изключване на активиращ комплект мутация в екзон 17 (вероятно също изследване на микродисектирани обединени мастоцити и клетки от свързаната неоплазия в случаите на SM-AHNMD).

терапия
За всички пациенти с мастоцитоза информацията и съветите относно повишената склонност към анафилаксия са от особено значение. Анафилаксията може да бъде предизвикана, например, от ухапвания от насекоми, лекарства, упойка или храна (17, e3). На този фон авторите препоръчват на всички пациенти с анафилаксия, булозни кожни промени и дифузна кожна мастоцитоза да имат с тях спешен комплект.

Дискусия и диференциална диагноза
Поради често неспецифичните симптоми, диференциалната диагноза на мастоцитозата обхваща необичайно широк спектър от клинични синдроми, например имунологични процеси като автоимунни заболявания, възпалителни заболявания на червата, но също и карциноиден зачервяване (4, 7). Много пациенти с морфологично ниска тъканна инфилтрация (обикновено с ленива системна мастоцитоза) въпреки това са силно обременени от своите медиаторни симптоми, като диария. Следователно е важно да се отбележи, че - за разлика от много други клонални заболявания - степента на инфилтрация в мастоцитозите, особено при често срещаните форми на заболяването (кожна и безволна системна мастоцитоза), обикновено е ниска. Броят на мастоцитите в костния мозък съставлява по-малко от 0,01% от всички ядрени клетки в повечето случаи (e5).

Основата за диагностициране на системна мастоцитоза е морфологичното доказателство за компактен тъканен инфилтрат от мастоцити с атипичен имунофенотип и ко-експресия на CD25, обикновено свързан с активираща мутация в кодон 816 (4). Тенденциите за поставяне на диагнозата само чрез серологични или други биохимични методи (напр. Анализ на урината) и с въпросник трябва да бъдат в явно противоречие. Повишена стойност на серумната триптаза се наблюдава с увеличаване на масата на мастоцитите, но само по себе си не оправдава диагнозата системна мастоцитоза, тъй като реактивното увеличение на мастоцитите (хиперплазия на мастоцитите) също може да предложи много подобна клинична картина. Като клонално заболяване на мастоцита или неговата CD34-положителна хематопоетична прогениторна клетка (прекурсорна клетка), мастоцитозата трябва да бъде разграничена от цялата реактивна хиперпластична мастноклетъчна пролиферация (6). Повишената стойност на серумната триптаза винаги е причина да се помисли за хистологично изследване на костния мозък, особено в случай на аномалии на кръвната картина и/или органомегалия.

В морфологичната диференциална диагноза на мастоцитоза могат да бъдат изброени някои много редки хематологични новообразувания като хронична базофилна левкемия, миеломастоцитна левкемия или триптаза-положителна остра миелоидна левкемия (7). В случай на неблагоприятни подварианти, като агресивна системна мастоцитоза или левкемия на мастоцитите, злокачествени лимфоми или миелопролиферативни или миелодиспластични заболявания също са възможни при диференциалната диагноза. Мастоцитозата често е особено диагностично предизвикателство както за опитни клиницисти, така и за хематопатолози.

Авторите са активни членове на Германската компетентна мрежа по мастоцитоза и Европейската компетентна мрежа по мастоцитоза (ECNM). Национални и международни референтни центрове могат да бъдат намерени на уебсайтовете на двете мрежи (www.mastozytose.net, www.ecnm.net).

Конфликт на интереси
Авторите заявяват, че няма конфликт на интереси по смисъла на насоките на Международния комитет на редакторите на медицински вестници.

Дати на ръкописи
представено: 10 май 2007 г., преработена версия приета: 9 юни 2008 г.

Адрес за автора
Професор доктор. мед. Ханс-Питър Хорни
Институт по патология
(Референтен център по хематопатология в рамките на
Европейска мрежа за компетентност по мастоцитоза)
Escherichstrasse 6
91522 Ансбах
Имейл: [email protected]


Обобщение
Мастоцитоза - Болест на хематопоетичните стволови клетки
Въведение: Мастоцитозата е необичайно клонално заболяване на хематопоетичните стволови клетки. Методи: Тази статия се основава на селективно търсене на литература и на клиничния и патологичен опит на авторите. Резултати: Клиничните прояви на мастоцитоза варират от кожна мастоцитоза, често срещана, прогностично благоприятна презентация, до левкемия на мастоцитите, рядко, животозастрашаващо заболяване. Индуцираните от медиатора симптоми обикновено реагират добре на Н1 антихистамини. Все още липсват терапевтични стандарти за циторедукция при прогресиращите системни форми на мастоцитоза. Дискусия: Тъй като някои от проявите на мастоцитоза са неспецифични и могат да бъдат имитирани от други заболявания, съществува риск от два вида диагностична грешка: мастоцитозата може да остане недиагностицирана, когато всъщност е налице, или може да бъде диагностицирана, въпреки че морфологична а молекулярните находки изключват мастоцитозата. Трябва да се използват добре дефинирани критерии за разграничаване на мастоцитозата от други заболявания с подобна клинична картина.

Dtsch Arztebl 2008; 105 (40): 686-92
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0686
Ключови думи: мастоцитоза, диагноза, диференциална диагноза, анафилактика
реакция, уртикария