Мастна тъкан - нова площадка за имунни клетки лекарства
Élise Dalmas 1, Joan Tordjman 1, Michèle Guerre-Millo 1 и Karine Clément 1, 2, 3 *
1 Inserm U872, екип 7, Pierre and Marie Curie-Paris University 6, Cordeliers Research Center, 15, rue de l'Ecole de Médecine, F-75006 Париж, Франция
2 Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Катедра по хранене и ендокринология, Париж, F-75013 Франция
3 ICAN, Институт по кардиометаболизъм и хранене
Мастната тъкан е в центъра на вниманието през последното десетилетие и основни концепции се появяват от изследванията на нейната сложна биология. Нискостепенното възпаление както на системно ниво, така и в самата мастна тъкан характеризира затлъстяването. Сред различните видове клетки, допринасящи за възпаление, този преглед се фокусира върху механизмите и последиците от натрупването на макрофаги в затлъстелата мастна тъкан. Разглеждат се механизми за набиране на моноцити в мастната тъкан и как фенотипите на макрофагите се модифицират в тази среда в отговор на увеличаване на мастната маса. Преглеждаме последните проучвания, насочени към сложния и универсален фенотип на макрофагите на мастната тъкан, които допринасят за възпалителни и метаболитни промени, но също така могат да помогнат за поддържане на хомеостазата на мастната тъкан при затлъстяване както при мишки, така и при хора. Новооткрита последица от възпалението на мастната тъкан е фиброзата. Все още не е ясно дали макрофагите и/или други имунни клетки оказват профибротичен ефект в мастната тъкан. Това богатство от нова информация ще се надява да помогне за създаването на нови начини за контрол на възпалението на мастната тъкан и неговите вредни продължения.
През 2003 г. два американски екипа описаха натрупване на макрофаги в мастната тъкан на затлъстели мишки и при хора, във връзка с увеличаването на индекса на телесна маса [1, 2]. Макрофагите в мастната тъкан се считат за основен източник на провъзпалителни фактори, което им дава потенциално вредна роля на местно и системно ниво. Тези клетки обаче са особено гъвкави и могат да възприемат противовъзпалителен профил, който не изключва техния физиологичен принос за хомеостазата на мастната тъкан. През последните години присъствието на други имунни клетки в мастната тъкан се съобщава от няколко екипа, главно при миши модели на затлъстяване, но и при хора. В този синтез ние показваме, че тези неочаквани гости, участници в вроден и адаптивен имунитет, участват в биологията на мастната тъкан и нейните промени по време на развитието на затлъстяването.
Защо мастната тъкан е възпалена ?
Микроскопски външен вид на макрофаги в тъканта на затлъстял субект. Хирургичните биопсии на подкожна и висцерална мастна тъкан се третират с антитяло, специфично за макрофагите. Плътни стрелки показват макрофаги, подредени в корона около адипоцит; пунктирани стрелки показват макрофаги, разположени в пресечната точка на адипоцитите в паренхима.
Борба с влияние между имунните клетки в мастната тъкан
Имунитетни клетки в мастната тъкан. 1 Избор на често използвани маркери. 2 маркера за активиране на M1 или M2, свързани с маркери на макрофаги, CD68 или CD14 при хора и F4/80 при гризачи.
Има няколко модела на мобилизация на Т лимфоцити в мастната тъкан при затлъстяване: броят на цитотоксичните Т лимфоцити (CD8 +) се увеличава, докато този на противовъзпалителните Т лимфоцити Th2 (CD4 + GATA3 +) и Treg (Foxp3 +)) намалява [ 13–15]. Патофизиологичното значение на тези промени се илюстрира от факта, че активирането на CD8 + T [13] или индуцирането на Th2 лимфоцити или Treg [14, 15] намалява възпалението в мастната тъкан на DIO мишки. При хора проучване показва увеличаване на CD8 + Т лимфоцитите и CD4 + лимфоцитите със степента на затлъстяване в мастната тъкан [16].
Всички тези наблюдения предполагат съществуването на сложно взаимодействие на влиянието между различните клетъчни играчи на вродения (неутрофили, мастоцити), адаптивния (лимфоцити) или на границата на имунитета на двете системи (NKT). Тези различни действащи лица изглежда действат последователно или съвместно, за да популяризират добре съм натрупването на макрофаги в мастната тъкан чрез механизми, които все още са слабо разбрани. Основно предизвикателство за тези проучвания остава идентифицирането на фактора или факторите, способни да предизвикат имунен отговор в мастната тъкан по време на етапите на развитие на човешкото затлъстяване.
Откъде идват макрофагите на мастната тъкан? ?
Проучванията за трансплантация на костен мозък при мишки ясно показват, че циркулиращите моноцити са предшественици на по-голямата част от макрофагите, присъстващи в мастната тъкан [2], което е потвърдено чрез експерименти с маркиране на моноцити in vivo [17]. Няколко субпопулации от моноцити са описани при мишки и хора. Тяхната съдба зависи от техния фенотип, от една страна, и от микросредата, в която се диференцират в макрофаги, от друга страна. При мишки се смята, че високите моноцити на Gr1 + Ly-6C, еквивалентни на класическите CD14 + CD16 - моноцити при хора, са предшествениците на провъзпалителни макрофаги в мастната тъкан [18, 19]. При хората ранната работа показва, че циркулиращите мононуклеарни клетки изразяват провъзпалителен статус при затлъстели пациенти [20]. Съвсем наскоро клинично проучване показва, че честотата на наскоро идентифицирана субпопулация на CD14 неясни CD16 + моноцити се увеличава при лица с наднормено тегло [21]. Тази моноцитна субпопулация може предимно да допринесе за натрупването на макрофаги в мастната тъкан.
Макрофаги на мастната тъкан: променлив и сложен фенотип
В човешката мастна тъкан макрофагите са по същество от смесен фенотип, междинен между състоянията на поляризация M1 и M2 [30, 31]. В популация от масивно затлъстели лица наблюдаваме увеличаване на броя на клетките, положителни за CD40 маркера, и постоянен брой клетки, експресиращи маркери от тип М2 (CD206 [рецептор за маноза] и CD163 [член на семейството на рецептори за почистване]) в сравнение с контролните субекти, което предполага, че затлъстяването насърчава натрупването на макрофаги от тип М1 [32]. По-прецизна характеристика показва, че както при мишките, макрофагите, подредени в корона около адипоцитите, имат фенотип от тип М1, докато интерстициалните макрофаги имат ориентиран към М2 фенотип [33, 34]. При хората обаче вербуваните макрофаги не могат да бъдат разграничени от резидентните макрофаги.