Лили и крастава жаба при диастолична сърдечна недостатъчност Жълт списък
Това, което звучи като съставки от книгата с магически отвари на Хари Потър, е резултат от щателно научно изследване на антифибротични вещества, които имат потенциал да противодействат на фиброзното ремоделиране при диастолна сърдечна недостатъчност.
заден план
Над 30 милиона пациенти по света страдат от диастолна сърдечна недостатъчност. Миокардната фиброза на сърдечните стени в отговор на сърдечния стрес е един от белезите на заболяването. Прогресиращата фиброза все повече уврежда диастолната, а по-късно и систолната функция на сърцето, води до сърдечни съпътстващи заболявания и увеличава смъртността на пациентите. За разлика от систолната сърдечна недостатъчност, „понастоящем няма терапия за диастолна дисфункция на сърцето“, както казва професор д-р. Д-р Томас Тъм в Института за молекулярни и транслационни терапевтични стратегии на Медицинското училище в Хановер (MHH) обяснява [1].
Търсят се антифиброзни вещества.
Фокусът на мултидисциплинарния проект за финансиране от ЕС FIBROTARGETS е върху вещества, които имат потенциал да забавят фиброзното сърдечно ремоделиране при диастолна сърдечна недостатъчност. Като част от проекта и в сътрудничество със Станфордския университет и Харвардското медицинско училище в Бостън, изследователите на Thum идентифицираха ликорин, активна съставка в лилия беладона, и буфалин, отрова от китайската жаба, като потенциални терапевтични агенти и сега са открили двете вещества в проверени първи прегледи. Изследователите са публикували резултатите си в списание "Circulation" [2].
Поставяне на цели
Целта на изследователите е да идентифицират кандидат-вещества за разработването на нови терапевтични средства за лечение на сърдечна фиброза на базата на естествено срещащи се вещества и да тестват тяхната ефективност и токсичност in vitro и vivo.
Методи
Учените са избрали 480 химически интересни вещества от над 150 000 естествено срещащи се вещества. Тези вещества са инкубирани с човешки сърдечни фибробласти (човешки сърдечни фибробласти [HCF]). Първо, беше тествано in vitro кои вещества достатъчно инхибират пролиферацията на HCF (> 75%) и дали това инхибиране зависи от дозата. След това петте вещества, които отговаряха на тези критерии (Буфалин, Гитоксигенин, Гелданамицин, Ликорин, Анизомицин), бяха подложени на тестове за токсичност и специфичност in vitro.
Токсичност и специфичност
При теста за токсичност беше проверено дали петте останали вещества не само инхибират пролиферацията на HCF, но и водят до клетъчна смърт в ефективните дози. Високо ниво на клетъчна токсичност in vitro би довело до изключване на съответното вещество. За да се гарантира, че веществата инхибират изключително пролиферацията на HCF, а не на кардиомиоцитите, например, те след това се инкубират с кардиомиоцити (клетъчна линия HL-1). Тестът за специфичност доведе до изключването на анизомицин. Превантивните и терапевтични антифибротични ефекти на гитоксигенин, гелданамицин, буфалин и ликорин, както и токсичността на тези вещества бяха тествани in vivo.
Резултати
Веществата първо са тествани на модели на мишки с хипертония и сърдечна фиброза, индуцирана от ангиотензин II. Тестовете за ефективност и токсичност се провеждат в превантивна и терапевтична обстановка. Веществата гитоксигенин и гелданамицин бяха елиминирани поради тяхната токсичност. Установено е, че буфалинът и ликоринът са по-малко токсични в модела на мишки, имат превантивни и терапевтични антифибротични ефекти и подобряват диастолната функция на моделите. Толерантността и ефективността на Bufalin и Lycorin след това могат да бъдат потвърдени във втори животински модел, при чувствителни към сол хипертонични плъхове Dahl.
Заключение
Доказано е, че буфалин и ликорин са специфично антифибротични и по-малко токсични вещества in vitro. Тези резултати могат да бъдат потвърдени в два животински модела. In vivo двете вещества също подобряват диастолната функция. Авторите виждат работата си като крайъгълен камък за по-нататъшни проспективни предклинични и клинични проучвания относно възможното използване на двете вещества при лечението и профилактиката на фиброзни сърдечни заболявания.