Лечение на костни метастази с бисфосфонати - Swiss Medical Review
обобщение
Метастатичното засягане на костите е често срещано при много видове рак и е основната причина за болка и сериозни усложнения, засягащи качеството на живот на пациентите. В терапевтичния арсенал бисфосфонатите заемат специално място, като позволяват, заедно с антитуморно лечение на метастази, много значително подобрение в това качество на живот, чрез намаляване на риска от нови костни събития или удължаване на интервалите от време между тези събития. Те също така намаляват костната болка, причинена от метастази.
Клиничен случай
През 1993 г. 67-годишна жена (1926) претърпява дясна мастектомия с аксиларна дисекция, след това облъчване на дясната гръдна стена и надключичните, аксиларните и десните вътрешни релефи на ганглия на млечната жлеза и въвеждащата хормонална терапия с тамоксифен за мултифокална инвазивен дуктален карцином, класифициран според TNM от епохата pT2, G2, pN1bii (9N +/14), M0, етап IIB, положителен за хормонални рецептори. В края на първоначалното лечение пациентът се счита в пълна ремисия и се наблюдава редовно. Тамоксифен спря след пет години.
Онкологичната ситуация остава спокойна до края на 2004 г. От този период насам пациентът има влошаване на общото състояние и прогресираща диспнея: изследванията се извършват през март 2005 г., което позволява да се постави диагнозата метастатичен рецидив на карцинома на млечната жлеза. (кост, десен плеврален излив). Въвежда се палиативно лечение, комбиниращо летрозол и золедронат. Резултатът е бързо благоприятен, при един пациент става асимптоматичен и квази нормализиране на маркера CA15-3 (след четиримесечно лечение).
Въведение
Епидемиология на костни метастази
Костните метастази са често усложнение в хода на много тумори. Според епидемиологични данни приблизително 560 000 пациенти с рак умират всяка година в САЩ и се смята, че приблизително две трети са метастазирали в костите. Сред пациентите с рак на гърдата и простатата приблизително 70% са доказали клинично метастатично засягане на костта по време на смъртта. Таблица 1 обобщава честотата им за различни чести тумори. 1 Тежестта на костното засягане зависи от туморната тежест, тоест от степента на костните метастази и скоростта на разрушаване на костите. Степента на остеолиза може да бъде измерена чрез уринарен маркер за костна резорбция, N-телопептид (Ntx). Високото ниво на Ntx е фактор за лоша прогноза. 2
Патофизиология на костни метастази
При всяко развитие на метастази туморните клетки първо нахлуват в първичната тъкан, произвеждайки протеолитични ензими, докато преминат през стената на кръвоносните съдове. Всеки орган може да бъде мястото на метастазиране, но само някои злокачествени клонинги имат адхезионни молекули, които ще позволят преференциално метастатизиране в костите. Тези клетки се намират в синусоидалните съдове на костния мозък. Оттам нататък те трябва да имат способността да преминават през тези синусоиди, да нахлуват в медуларната строма, да генерират собствена ангиогенеза, за да мигрират към ендостеалната кост, където ще стимулират остеокластите и остеобластите.
Могат да се развият два вида костни метастази, остеолитични метастази, които са най-често срещани (рак на гърдата, миелом или рак на белия дроб) и остеобластични метастази, най-често срещани при рак на простатата.
PTHrP е ключов хормон в генезиса на остеолитичните метастази. Той се секретира от туморни клетки и стимулира остеокластичната активност чрез производството на цитокин RANKL от остеобласти. RANKL се свързва с RANK рецептора, който се експресира от предшественици на остеокластите и по този начин стимулира остеокластичната активност, водеща до обширна костна резорбция (Фигура 1). 2 Някои молекули (ендотелин-1, TGF-бета и др.) Са мощни стимулатори на образуването на кости и играят важна роля в патогенезата на остеобластните метастази.
Бисфосфонати
В момента има различни молекули на бисфосфонати, използвани при лечението на костни метастази и остеопороза. Таблица 2 дава неизчерпателен преглед на бисфосфонатите, използвани в онкологията.
Фармакология
Бисфосфонатите се абсорбират слабо през устата, тъй като се подлагат само на пасивна дифузия в тънките черва. Абсорбцията им зависи от храненето (храната, калцият и желязото намаляват абсорбцията) и силата на молекулата (колкото по-мощна е тя, толкова по-малко се абсорбира). Двадесет до осемдесет процента от абсорбираната в червата доза бързо се поема от костта, а останалата част се екскретира с урината. Няма чернодробен метаболизъм. Времето на полуживот е няколко часа в кръвта и няколко години в костта, но когато веществото е включено в костта, то вече не влиза в контакт с новите остеокласти, следователно полезността на повторното приложение на редовни интервали.
Механизъм за действие
Това са молекули със силен афинитет към костите, абсорбирани на повърхността на метаболитно активните кости и които действат върху остеокластите, като ги карат да губят способността си да смилат костите и да индуцират тяхната апоптоза, както и тази на клетките тумор. След приложение на бисфосфонати се забелязва значително намаляване на костната резорбция, количествено измеримо чрез намаляване на костните метаболити, по-специално Ntx. 3 Бисфосфонатите са следователно мощни инхибитори на костната резорбция, което ще увеличи здравината на костите, ще намали честотата на злокачествена хиперкалциемия, както и образуването и прогресирането на костни метастази.
Молекулите от първо поколение (клодронат) нямат азотен атом и действат чрез промяна на клетъчното производство на АТФ (действие от типа вещество, метаболизирано в цитотоксични аналози на АТФ). Молекулите от второ поколение (золедронат, памидронат) имат един или повече азотни атоми. Те действат директно върху остеокластите и туморните клетки в костите, като инхибират специфичен ензим на мевалонатния път (фарнезил дифосфонат синтаза) в синтеза на холестерол в остеокластите и туморните клетки, което предотвратява пренилацията на „малка гуанин трифосфатаза. Това предизвиква промяна в цитоскелета, което насърчава клетъчната апоптоза. Бисфосфонатите също действат чрез увеличаване на производството на остеопротегерин от остеобласти (Фигура 1).