Когато антибиотиците вече не помагат; Бактериофаг; Списание за здраве онлайн

Бактериофаги - 100 годишна терапия
преживява съживление!

Увеличаване на неефективността на антибиотиците в резултат на Съпротивителни формирования и Нарушение на баланса от собствения микробиом на тялото (1) създават нарастващи предизвикателства пред медицинските специалисти при лечението на възпаление, причинено от бактерии. Може ли терапията, която отдавна се използва успешно като стандарт в източните страни Бактериофаг също в Германия, където тази терапия дълго време се считаше за остаряла след появата на антибиотиците, днес тя се използва като добра добавка или дори алтернатива (2)?

вече

Тази тема вече е публикувана от мен, леко модифицирана и съкратена, в статии в списанието за „Гинекология и акушерство“ в текущия брой (юли 2020 г.). Това е една от онези статии, които непрекъснато се ревизират, защото вярвам, че темата ще продължи да ни занимава и в бъдеще.

области на приложение

Проучването и години на употреба на изток в миналото вече показа необикновено изобилие от възможности за медицинско приложение. Поради своите невероятни способности, бактериофагите се използват там отдавна не само в научните изследвания, но и в практическата медицина при следните заболявания:

  • Храносмилателни проблеми
  • Дами запалване,
  • Инфекция на белите дробове
  • Терапия на онкологични заболявания ("рак")
  • Автоимунни заболявания
  • Метаболитни заболявания като захарен диабет
  • Ранева инфекция,
  • Инфекция на пикочните пътища,
  • Възпаление на костите (остеомиелит)
  • Възпаление на ухото (отит)

Какво представляват бактериофагите и какво ги прави толкова специални?

Фагите са вируси, специализирани в заразяването на определена бактерия или определен бактериален щам (3,4). Те се свързват конкретно с бактерии от определен вид или, в някои случаи, само с определени щамове от даден вид и инжектират техния генетичен материал. След това се репликира в бактерията, за да се образуват нови фаги.

Те се срещат естествено навсякъде, където се намират и бактериите (5), т.е. също в човешкото тяло или в околната среда. Ето защо няма алергии. Тъй като те обикновено са много по-малки от бактериите, те могат да бъдат филтрирани относително лесно. За терапевтични цели има фагови банки. Фагите се произвеждат специално там. Но вече има фагови смеси за най-често срещаните заболявания.

Те самите не са в състояние да се възпроизвеждат, но се нуждаят от домакин за това (6). Тъй като в инфекцията обикновено участват няколко вида бактерии, се използват фагови коктейли (смес от различни типове фаги) (7).

Какво е антибиотична резистентност?

Бактериите, които са станали устойчиви на антибиотици, са се приспособили към въздействието си с течение на времето, така че вече не могат да им навредят. Днес има бактериални инфекции на белите дробове, които вече не са насочени към често срещани антибиотици като бета-лактамни антибиотици (напр. Амоксицилин). Дори така наречените резервни антибиотици, които след това се използват, за съжаление понякога не могат да направят нищо с така наречените мулти-устойчиви микроби. Съществуват и редица собствени защитни системи на тялото, които правят всичко, за да овладеят инфекцията, включително треска, но ако бактериите излязат извън контрол, може да се получи смърт.

Защо антибиотиците могат да отслабят имунната система

Причината е проста. Все по-често антибиотиците се предписват при относително леки инфекции, а от друга страна, те се използват при производството на нашата храна, особено при угояването на животни. В резултат на това патогенните микроби, които често живеят в малък брой постоянно в нашия организъм, отново и отново влизат в контакт с антибиотици. Много микроби, които, ако излязат извън контрол, биха могли да доведат до болести, се убиват.

1. Мутиралите микроби могат да се размножават по-добре

Въпреки това, няколко микроба винаги оцеляват. При тях незначителни промени са резултат от мутации, които се появяват от време на време по време на клетъчното делене. По този начин те могат да блокират способността на антибиотика да атакува.

Изведнъж те се размножават по-добре, защото вече не се елиминират. Това се насърчава от факта, че нашите физиологични "защитни микроби" на собствения микробиом на тялото (сумата от микробите, които живеят в и върху хората и играят ключова роля в имунната система) също се убиват.

2. Микробиомът е отслабен

Едва наскоро започнахме да оценяваме до каква степен микробиомът (цялото количество от всички микроби) е важен за човешкия организъм. Знанието, че много бактериални щамове са от голямо значение за имунната система, храносмилането, предаването на сигнала и много други процеси, ни накара да преосмислим небрежното използване на относително неспецифични антибиотици, тъй като те лесно могат да нарушат деликатния баланс на микробите.

След антибиотична атака често се нарушават не само защитните функции, но и другите разнообразни функции на микробиома, което разбира се често е свързано. Например антибиотиците увреждат конкурентната бактериална флора на Candida albicans (вид гъбички), която внезапно се размножава експлозивно и, наред с други неща, може да доведе до тежки системни микози при имунокомпрометирани пациенти в допълнение към храносмилателни разстройства. Ето защо е толкова важно да се възстанови чревния микробиом след дълъг период на антибиоза.

Въпреки че бактериите също могат да станат устойчиви на фаги чрез мутация, те често губят своята вирулентност в процеса. Освен това бързо се образуват нови типове фаги, които след това могат да убият устойчивите бактерии.

Индикация, че фагите се научават да се адаптират към своя приемник по определен начин, е показана и в проучване от Тбилиси, публикувано през 2018 г. (8). Чувствителността към уропатогенни бактерии към пио-бактериофаги се подобри от 41% (48/118), след няколко адаптационни цикъла до 75% (88/118).
Между другото, човешките клетки също могат да произвеждат антитела срещу фаги. Това вероятно е причината, поради която даден фаг може да се използва само веднъж за интравенозно лечение (9).

Проблеми с приложението

Тип на приложението

Проблем при използването на фаги като таблетки или капсули е, че много от тях не достигат мястото на действие, тъй като първо се елиминират в храносмилателния тракт. Местните приложения (например, когато се прилагат върху пикочния мехур или върху рани, обаче работят доста добре.

време

Освен това Време на подаръка важно. Забелязано е, че фаговото лекарство става все по-неефективно с времето, тъй като фагите постепенно отмират. Така че е трудно да се произведе стандартизирано лекарство, което винаги има постоянна концентрация.

Дозировка/концентрация

Защото, ако концентрацията на фаги във фаговото лекарство е твърде ниска, тя вече не работи правилно. Проблемът е, че фагите се нуждаят от хост за разпространение, което, разбира се, не е там преди употреба. Между другото, този проблем е фатален и за някои изследвания, които противно на очакванията показват отрицателен резултат. В началото ефектът беше много добър, но към края много лош. След това разследванията показаха, че концентрацията на фаги в лекарството е спаднала толкова много, че е станала неефективна.

Но това също играе роля в организма, тъй като фагите работят по-добре, колкото повече "от своите" специфични бактерии имат на разположение. В началото има много, фагите могат да се размножават „като луди“. С течение на времето обаче всички бактерии се „изразходват“ и фагите вече не могат да се възпроизвеждат. Ако това се постигне сравнително скоро и само няколко бактерии оцелеят, те могат да продължат да се размножават отново след смъртта на фагите.

Но, както е описано по-горе, фагите също могат да се адаптират към „своите“ бактерии по определен начин и да имат други свойства, които все още не са напълно проучени. Понякога комбинираната употреба с антибиотици също може да бъде полезна ... Така че дозата и времето на приложение също играят роля

Втори проблем е много специфичният ефект на фагите. Различни микроби често участват в инфекции. Също така отнема известно време, преди да бъде определен точният спектър на микробите. Ето защо сега има фагови смеси с различни фаги, които се съхраняват в така наречените фагови банки. В случай на тежки инфекции, до точката на точна диагноза, можете да давате готови смеси, които най-много съответстват на зародишния спектър.

Литични и лизогенни цикли

В случай на фаги се прави разлика между литичния и лизогенния цикъл (10)

Създаденият в бактерията фагов геном или живее в бактерията и се размножава с нея, тъй като така наречените профаги (лизогенен цикъл) или се образуват нови фаги с помощта на бактериалния геном и ги убиват (литичен цикъл).

Литичният цикъл

При първата геномът на заразената бактерия става Производство на вируси препрограмирано. След това бактерията се лизира (тя се разтваря) и произвежданите фаги се освобождават. Бактерията загива. Недостатъкът е, че фагите могат да се размножават само докато все още има бактерии. Следователно има и изключения, при които новите фаги се отщипват по краищата на везикулите и се освобождават, при което бактерията не загива.

Лизогенният цикъл

В така наречения лизогенен цикъл, вирусният геном се включва в бактериалния геном.
Така възниква профагът. Когато клетката гостоприемник се раздели, вирусният геном се разделя всеки път и по този начин се разпространява бързо.
Ако бактерията е изложена на стресори като радиация, токсини, тумори или инфекции, лизогенният цикъл преминава в литичен цикъл, при което профагите се развиват във фаги, освобождават се и бактерията гостоприемник загива.

Специални свойства на фагите

ДНК на фага също може да се използва като a Лекарствен транспортер като антибиотици (11, 12) или лекарства за химиотерапия (13), които след това унищожават клетката.

Това може да е причината, както е установено в разследванията, Антибиотиците понякога могат да бъдат ефективни отново, ако се добави фаг. Това също така направи възможно борбата с така наречените биофилми в лабораторията и евентуално количеството на приложените антибиотици може да бъде намалено, ако фагите се използват допълнително (24).

Лизогенните фаги също могат при определени условия екстракт от генома и се разпространява в други бактерии, приличащи на литични фаги. Това е особено полезно при прехвърляне на информация (4). В ген-
Последователността също така забелязва, че генни последователности от напълно различни организми, като клетъчната имунна система, са открити в човешката ДНК, почти половината от които идват от вируси. По този начин „вградените вируси“ предпазват клетката от
допълнителни вирусни инфекции, при което с еволюцията се развиха сложни защитни механизми (25,26)!

Развитие на терапия с бактериофаги

Още през 1915 г. Фредерик Туорт (14) и малко след това Феликс д’Ерел през 1917 г. (15) откриват бактериофаги. Малко по-късно те бяха успешно използвани в борбата срещу чумата и холерата. През 1923 г. D´Herelle и неговият приятел Георги Елиава основават това, което все още е известно в световен мащаб днес
Институт Елиава в Тбилиси, Грузия (16). Оттам фаговата терапия се разпространява бързо, тъй като антибиотиците са оскъдни, особено по време на Студената война. В своя пик институтът снабдява целия Съветски съюз с 1500 служители
с лекарства. Въпреки че антибиотиците все повече се лекуват с антибиотици от 40-те години на миналия век, те продължават да се използват за специални показания, особено в Грузия и Румъния. Проведените там изследвания не са били известни на Запад по времето на „желязната завеса“ (17).

От 2005 г. във Варшава има и линейка, специализирана за бактериофаги, като препаратите за бактериофаги се продават в аптеките в Русия и в други източноевропейски страни.

През 2018 г. Нобеловата награда в Стокхолм бе присъдена на сър Грегъри Пол Уинтър и Джордж Пиърсън Смит за разработването на така наречения фагов дисплей за производството на антитела, които се произвеждат от клетъчна линия (клетъчен клон) и насочени срещу единично, определено място на свързване на антигена (27).

Текущо състояние на фаговата терапия в западните страни.

Въпреки 100-годишния добър опит на Изток, предимствата на бактериофагите за клинична терапия на Запад едва ли са получили внимание след появата на антибиотиците през 40-те години. Едва с появата на проблема за мулти-съпротива и
ангажирани лекари, които ефектно спасяват животи с едно приложение в отделни случаи, западният свят отново осъзнава фаговата терапия (18,19). В допълнение към американския лекар Стефани Стратди (Калифорнийски университет, Сан Диего, виж по-горе), която спаси съпруга си Том Патерсън с помощта на фаготерапия през 2015 г., Карнел Холдуей (20) и няколко други по-късно оцеляха благодарение на фаговата терапия.
И в Германия през последните години се обръща внимание на фаговата терапия.
Въпреки това понастоящем няма завършени проспективни, рандомизирани двойно-слепи проучвания, които да отговарят на изискванията за одобрение в Германия.

Ефектът от фаговата терапия (все още) не е доказан и следователно понастоящем не е одобрен. Съгласно член 35 от Декларацията от Хелзинки (22), тя може да се използва само в извънредни ситуации и със съгласието на пациента. Въпреки това, основното приложение (т.е. лекарството, индивидуално произведено според медицинските предписания) вече е възможно в отделни случаи.
Освен това вече са в ход много обещаващи проекти. Освен всичко друго, би трябвало

проучването Phage-4-Cure (23),

целта на която е да се установят бактериофаги като одобрено лекарство срещу бактериални инфекции, в зависимост от тяхната ефективност, да бъдат завършени скоро.
Участващи:

  • Институтът по токсикология и експериментална медицина на Фраунхофер (ITEM),
  • Немската колекция от микроорганизми и клетъчни култури на института Лайбниц (DSMZ),
  • - Charité - Universitätsmedizin Берлин и
  • изследователската организация на Шарите (CRO).

The Федерално министерство на образованието и научните изследвания (BMBF) финансира проекта за три години с почти четири милиона евро. Фармацевтичната индустрия не участва.

В Германия има други проекти като Phagoflow в болница Бундесвер в Берлин (предимно хирургична употреба). Проф. Уили и неговият екип изследват локалното приложение на фаги директно в рани с бактериални инфекции, свързани с биофилм.

Има и много други изследователски проекти, които дават основание да се надяваме, че ако резултатите са добри, фаговата терапия с всичките й възможности също може да бъде одобрена в Германия в близко бъдеще.

„В крайна сметка успехът на фаговата терапия зависи от оптималната доза, правилното време и подходящо приложение на бактериофагите“, подчерта Theuretzbacher в интервю за Deutsches Ärzteblatt (25).

Препоръка:

Пример за лечение на фаги Том Патерсън - чудо изцеление с фаготерапия

Често нещо е добавено към тази статия и, в зависимост от състоянието, тя също ще бъде допълнена в бъдеще, ако е необходимо, отново изпратено в търговски дневник. Следователно списъкът може да е непълен и все още да не е по азбучен ред.

(9) Томас Хауслер: Предимствата и недостатъците на фаговата терапия. В: Binturong. Посетен на 17 май 2019 г. http://www.thomashausler.com/the-advantages-and-disadvantages-of-phage-therapy/)

(22) Хелзинкска декларация - етични принципи за медицински изследвания върху хората. (Спомен от 13 ноември 2012 г. в Интернет архива) Световна медицинска асоциация, 2008 г.
https://web.archive.org/web/20121113075422/http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/DeklHelsinki2008.pdf)

(24) Цитат от Кристин Роде, куратор на работната група по бактериофагите в Лайбниц институт DSMZ GmbH, Брауншвайг

(25) „В търсене на алтернативи“ (Deutsches Ärzteblatt Heft 45, 8 ноември 2019 г.)

(26) „Това, което отнема много време, е окончателно ... одобрено?“ (Laborjournal 11/2019).