Кетогенна диета, използвана за лечение на резистентност към лекарства
Детска клиника и поликлиника на Техническия университет в Мюнхен Детска болница Schwabing (комисар: Унив.-проф. Д-р JK Peters) Кетогенна диета за лечение на резистентни към лекарства епилепсии и метаболитни дефекти в детска възраст Gisela Maria Lover Пълно копие на от Медицинския факултет на Техническия университет в Мюнхен Дисертация, одобрена за придобиване на академична степен на доктор по медицина. Председател: Унив.-проф. Д-р Д. Ноймайер Изпитващ на дисертацията: 1. Priv.-Doz. Д-р F. A. M. Baumeister 2. Унив.-проф. Д-р J. J. Hauner Дисертацията е подадена в Техническия университет в Мюнхен на 1 септември 2003 г. и приета от Медицинския факултет на 12 ноември 2003 г.
Болестта е работа. За Лиза, Фредерик, Лука, Каоли, Петър, Никола, Пол, Ксения, Флориан, Яник, Джулиан, Дудже и Елени, както и техните родители, от които научих толкова много. 2
СЪДЪРЖАНИЕ I Структура 4 II Списък на таблици 11 III Списък на фигури 12 A ВЪВЕДЕНИЕ 13 1 Определение на кетогенната диета (KD) 13 2 Цели на докторската дисертация 13 B ПРЕГЛЕД НА KD 14 1 ИСТОРИЯ НА KD 14 2 БИОХИМИЧНИ И ФИЗИОЛОГИЧНИ ОСНОВИ на KD 15 2.1 Кетонни тела 16 2.2 Физиология 16 2.3 Кетогенеза 18 2.4 Регулиране на кетогенезата 19 2.5 Кетонемия 22 2.6 Церебрален метаболизъм на кетонните тела и кетолиза 24 3 МЕХАНИЗМИ НА KD 24 4 KD ПРИ МЕТАБОЛИЗМНИ ДЕФЕКТИ 27 4.1 Глюкозен транспортен дефект 27 4.2 Дефицит на пируват 28 4.3 Дехидрогена 28 4.3. Нарушения на дихателната верига в комплекс I 29 4.4 Инфантилна фосфо-фрукто-киназна недостатъчност 29 4.5 Болест на Лафора 30 5 KD ПРИ ФАРМАКОРЕСИСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЯ 30 5.1 Определение на фармакорезистентната епилепсия 30 5.2 Ролята на новите антиконвулсанти при фармакорезистентната епилепсия 31 5.2.1 Ламотрижин 32 5.2.2 Оксарбазепин 32 5.2.3 Топирамат 33 5.2.4 Леветирацетам 33 5.2.5 Фелбамат 34 4
5.3 Ефективност на KD при фармакорезистентна епилепсия 35 5.4 KD при синдром на Rett 37 6 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ НА KD 37 6.1 Метаболитни дефекти 37 6.2 Други противопоказания 38 6.3 Диагностика 41 7 ЕФЕКТИВНОСТ НА KD 42 7.1 При резистентна към лечение епилепсия 42 7.1.1 Форми и изчисление на KD 42 7.1 .1.1 Класически KD 42 7.1.1.2 Изчисляване на класическия KD 43 7.1.1.3 MCT диета 45 7.1.2 Фаза на корекция 48 7.1.3 KD и антиконвулсанти 51 7.1.4 Дългосрочна терапия 52 7.1.5 Завършване на KD 53 7.2 В случай на метаболитни дефекти 54 7.2. 1 Дефект на транспортера на глюкоза 54 7.2.2 Дефицит на пируват дехидрогеназа 54 7.2.3 Дефекти на дихателната верига 54 8 НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ И УСЛОЖНЕНИЯ НА KD 55 8.1 Странични ефекти и усложнения във фазата на корекция 55 8.1.1 Забавено начало на кетоза 56 8.1.2. Хипогликемия 56 8.1.3 Апатия 56 8.1.4 Гадене и повръщане 57 8.1.5 Дехидратация 57 8.1.6 Отказ от ядене 57 8.2 Нежелани реакции и усложнения при продължителна терапия 58 8.2.1 Недостатъци в KD 58 8.2.1.1 Нарушения в калциево-фосфатния и костния метаболизъм 58 8.2.1.2 Хипопротеинемия 60 8.2.1.3 Недостиг на карнитин 59 8.2.1.4 Недостиг на селен 61 8.2.1.5 Недостиг на цинк 61 8.2.1.6 Недостиг на тиамин и атрофия на зрението 61 8.2.1.7 Дефицит на мед и потискане на костния мозък 61 5
8.2.2 Растеж и наддаване на тегло 61 8.2.3 Стомашно-чревни странични ефекти 62 8.2.3.1 Запек 62 8.2.3.2 Отказ да се яде 62 8.2.3.3 Чувство на глад 62 8.2.3.4 Панкреатит 63 8.2.4 Метаболитни странични ефекти 63 8.2.4.1 Метаболитна ацидоза 63 8.2.4.2 Хиперлипидемия 63 8.2.5 Хематологични странични ефекти 64 8.2.6 Нефролитиаза и нефрокалциноза 64 8.2.7 Сърдечни странични ефекти 65 8.2.7.1 Удължаване на QT времето 65 8.2.7.2 Кардиомиопатия 65 8.2.8 Увреждане на базалните ганглии 66 9 ДОПЪЛНИТЕЛНИ ЕФЕКТИ НА KD 66 9.1 Развитие и поведение 66 9.2 Качество на живот 67 10 РЕЗЮМЕ 68 C ПУБЛИКАЦИИ НА KD 69 1 Предистория 69 2 Цел 69 3 Метод 69 4 Резултати 70 5 Дискусия 70 D ЕФЕКТИВНОСТ НА KD ПРИ ФАРМАКОРЕСИСТ ЕПИЛЕПСИЯ 72 1 Предистория 72 2 Цел 72 3 Метод 72 4 Пациенти 73 5 Резултати 74 6 Дискусия 79 6
E ИЗМЕНЕНИЕ НА КАРНИТИНОВИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ ПРИ KD 81 1 Предистория 81 2 Цел 82 3 Метод 82 4 Пациенти 82 5 Резултати 83 6 Дискусия 84 F НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ НА KD ПРИ ПАЦИЕНТИ С ФАРМАКОРЕСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЯ 85 1 Предистория 85 2 Цели 85 3 Методи 86 4 Резултати 87 4.1 Стомашно-чревни странични ефекти 87 4.2 Растеж и наддаване на тегло 87 4.3 Сърдечни нежелани реакции 89 4.3.1 Удължаване на QT времето 89 4.3.2 Кардиомиопатия 90 4.4 Бъбречни странични ефекти 90 4.4.1 Креатинин 90 4.4.2 Урея 90 4.4.3 Пикочна киселина 91 4.4.4 Калций/креатинин Съотношение 91 4.4.5 Нефролитиаза и нефрокалциноза 91 4.5 Киселинно-алкален баланс 92 4.5.1 Кръвни газове 92 4.5.2 Лактат 92 4.6 Калциево-фосфатен и костен метаболизъм 92 4.6.1 Калций 92 4.6.2 Фосфат 93 4.6.3 Витамин D 93 4.6.4 Паратиреоиден хормон 93 7
4.6.5 Проколаген-1 пептид 94 4.6.6 Колагенни омрежвания 94 4.7 Липиден метаболизъм 94 4.7.1 Холестерол и триглицериди 94 4.7.2 Свободни мастни киселини 95 4.8 Протеинов метаболизъм 95 4.8.1 Албумин 95 4.8.2 Общ протеин 96 4.9 Глюкозен метаболизъм 96 4.10 Ендокринен Промени 96 4.10.1 Тироидея 96 4.10.2 Кортизол 97 4.11 Офталмологични странични ефекти 97 4.12 Хепатологични странични ефекти 97 4.12.1 GPT и γgt 97 4.12.2 Билирубин 98 4.12.3 Холинестераза 98 4.12.4 Амоняк 98 4.13 Витамини и микроелементи 99 4.13.1 Витамин В12 99 4.13.2 Фолиева киселина 99 4.13.3 Феритин 99 4.13.4 Мед 100 4.13.5 Цинк 100 4.14 Електролити 100 4.14.1 Натрий 100 4.14.2 Калий 101 4.14.3 Магнезий 101 4.15 Хематологични странични ефекти 101 4.15.1 Чувствителност към инфекция и Тенденция на кървене 101 4.15.2 Кръвна картина 102 4.15.3 Коагулация 102 5 Дискусия 103 8
G ПРАКТИЧЕСКИ ПРОБЛЕМИ ПО KD 105 1 Предистория 105 2 Цел 105 3 Метод 105 4 Пациенти 106 5 Резултати 106 6 Дискусия 108 H КАЧЕСТВО НА ЖИВОТА ПО KD 108 1 Предистория 108 2 Цел 109 3 Метод 109 4 Пациенти 109 5 Резултати 111 6 Дискусия 113 I ЛЕЧЕНИЕ НА ДЕФЕКТИ НА ГЛУКОЗЕН ТРАНСПОРТЕР С KD 115 1 Предшестващо състояние и цели 115 2 Доклад за случая 115 3 Дискусия 116 J ЛЕЧЕНИЕ НА ДЕФЕКТРОГЕНАЗИТЕ НА ПИРУВАТА С KD 117 1 Предшестващо състояние и цели 117 2 Доклад за случая 117 3 Дискусия 118 K ЛЕЧЕНИЕ НА ДЕФЕКТ НА ВЕРИГА НА ДИХАТА С KD 118 1 Контекст и цели 118 2 Доклад за случая 119 3 Дискусия 120 9
L ЛЕЧЕНИЕ НА СИНДРОМА на RETT С KD 121 1 Контекст и цел 121 2 Доклад за случая 121 3 Дискусия 122 M PROPOFOL INFUSION SYNDROME В АСОЦИАЦИЯТА С KD 123 1 Контекст и цел 123 2 Доклад за случая 124 3 Дискусия 125 N РЕЗЮМЕ 126 O ПРЕГЛЕДИ НА ЛИТЕРАТУРАТА 128 P ПРИЗНАНИЯ 137 10
III СПИСЪК НА ФИГУРИТЕ Фиг. Страница Фиг. 1 15 Кетонни тела Фиг. 2 17 Кетогенеза Фиг. 3 19 Регулиране на кетогенезата Фиг. 4 23 Церебрален метаболизъм на кетонните тела и кетолиза Фиг. 5 26 Глюкозен хипометаболизъм в епилептогенни мозъчни области Фиг. 6 46 Дневен график за дете на кетогенна диета Фиг. 7 50 Кетогенна закуска, обяд и вечеря Фиг. 8 71 Публикации за кетогенната диета Фиг. 9 80 Ефективност на кетогенната диета в различни проучвания Фиг. 10 88 Растеж на височината на кетогенната диета Фиг. 11 88 Промяна в ИТМ при Кетогенна диета Фиг. 12 105 Въпросник за практически проблеми при кетогенната диета Фиг. 13 110 Въпросник за удовлетвореността от живота Фиг. 14 112 Промяна в общата оценка за качеството на живот при кетогенна диета Фиг. 15 119 Промяна в концентрацията на лактат при кетогенна диета при дете с дефект на дихателната верига 12
Фиг. 3a: Инсулин: Глюкагон TG 1 KK Хепатоцит 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Кръв FS TG 2 Липоцит Фиг. 3a: Ако коефициентът на глюкагон/инсулин е нисък при нормална диета, мастните киселини (FS) в хепатоцитите се превръщат в триглицериди ( TG) инсталиран (1). TG се транспортират до липоцитите с помощта на липопротеини (LP) и се съхраняват там. Инсулинът инхибира хормоночувствителната липаза (2) в липоцитите и по този начин освобождаването на FS. Когато нивото на инсулин е високо, глюкозата (Glc) се съхранява в хепатоцитите като гликоген (Gly) (3) и се разгражда чрез гликолиза за генериране на енергия. Полученият ацетил-КоА се влива в биосинтеза на мастна киселина (4), тъй като ацетил-КоА карбоксилазата се активира от инсулина и по този начин се образува повече малонил-КоА, субстрат на биосинтеза на мастни киселини. Синтезът на кетонни тела (КК) от ацетил-КоА се инхибира от инсулин (5). Освен това нарастващото ниво на малонил-КоА инхибира карнитин-палмитоил-трансферазата 1 и по този начин транспорта на мастни киселини през митохондриалната мембрана, което е предпоставка за кетогенезата (вж. Фиг. 2). 20-ти
Фиг. 3b: Инсулин: Glucagon TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyte Gly FS KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocyte Фиг. 3b: Ако коефициентът на глюкагон/инсулин е висок, когато е гладен или е на кетогенна диета, чувствителната към хормони липаза активирани в липоцитите и мастните киселини се освобождават от триглицеридите. В хепатоцитите FS се транспортира до митохондриите с помощта на карнитинови носители. Нивото на малонил-КоА, което има инхибиторен ефект върху карнитин палмитоил трансфераза 1, е ниско при тези условия, тъй като ацетил-КоА карбоксилазата, отговорна за образуването му, се инхибира от глюкагон. В митохондриите FA се разграждат чрез ß-окисление (6) до ацетил-CoA (Ac-CoA). Кетонните тела се синтезират от ацетил-КоА чрез цикъла HMG-CoA (7) (вж. Фиг. 2), чиито ензими се активират при тези условия. 21-ви
Фиг. 7: Кетогенна закуска, обяд и вечеря Фиг. 7а: Кетогенна диета (4: 1) за малко дете Фиг. 7б: Кетогенна диета (4: 1) за ученическо дете След една седмица се взема кръвна проба (сутрин, на гладно) и контрол на урината, който в допълнение към рутинните изследвания включва и лабораторни параметри, използвани за контрол на страничните ефекти (вж. таблица 7). EKG, ехокардиограма и сонография на бъбреците също се използват за регистриране на странични ефекти. Детето се изписва след около седмица и се призовава за нов стационарен прием, за да се провери ефективността 4 до 8 седмици по-късно. 50