Карнитин в бъбреците, чернодробна недостатъчност

Карнитин при бъбречна и чернодробна недостатъчност и по друг начин? J. Kletzmayr AKE, St. Wolfgang, 14 октомври 2005 г.

черния дроб

Carnitine 1905: VS Gulewitsch и R Krimberg откриват вещество в мускулите на бозайници, което е необходимо за мускулната функция -> Carnitine 1952: G Fraenkel описва жизнената функция на L-карнитина за брашнените червеи -> Витамин BT

Карнитин γ-триметиламино-β-хидрокси-маслена киселина, аминокиселина, витаминоид; L-карнитин 75% от храна, животински протеин (прием 2-12 µmol/kg/d, скорост на абсорбция 65-75%, наситен, специфичен за структурата процес в чревната лигавица, разграждане на нерезорбираната част от чревни микроорганизми) 25% de novo синтез в черния дроб, бъбреците, мозъка 1,2 µmol/kg/d, триметил-лизин от белтъчния оборот (метионин, лизин) в скелетните мускули; Пуснат в циркулацията само от черния дроб и бъбреците

Синтез на карнитин Основни AS: Лизин, Метионин Ко-фактори: Желязо (Fe 2+) Витамин С Витамин B 6 Ниацин (NAD) Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; TMLD: TML-диоксигеназа, HTMLA: HTML-алдолаза, TMABA-DH: TMABA-дехидрогеназа, BBD: бутиробетаин-диоксигеназа

Карнитинова хомеостаза 98% в сърцето и скелетната мускулатура 1,5% в черния дроб и бъбреците 0,5% в извънклетъчната течност Карнитинови фракции Кръв: - Плазма и еритроцити - Без (FC), - Ацил с къса верига (SCAC) и - Дълговерижна ацилна (LCAC) карнитин Бъбречна екскреция: гломерулна реабсорбция 84%, предимно FC -> съотношение свободен/общ карнитин Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; Черно: активно усвояване, червено: секреция, BBD само в черния дроб, бъбреците, мозъка

Метаболитни ефекти на карнитин Транспорт на дълговерижни мастни киселини в митохондриите (ß-окисление); Стимулиране на кетогенезата в черния дроб. Модулация на съотношението свободен/свързан CoA. Интрамитохондриално съдържание на CoA, износ на излишни ацилни групи. Метаболизъм на аминокиселини с разклонена верига. Стимулиране на глюконеогенезата

Карнитин и окисление на мастни киселини Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; CPT: карнитин палмитоилтрансфераза, CACT: карнитин ацилкарнитин транслоказа CAT: карнитин ацетилтрансфераза

Ефекти на карнитин От съществено значение за тъканите, които отговарят на енергийните нужди главно чрез окисление на мастните киселини Глюкозен метаболизъм, инсулинова резистентност Мембранен състав Famularo G et al: Карнитинът и неговите сродници: метаболитен път към регулиране на имунния отговор и възпалението. Ann NY Acad Sci 2004

Определяне на карнитин Свободен и къс или дълговерижен ацил карнитин в плазмата, еритроцити (съотношение F/T) Корелация с мускулния карнитин? (Reichmann H et al 1994) Радиоензимно определяне (Cederblad and Lindstedt 1972) Ензимна активност, проценти на транскрипция - mrna (CAT, CPT2, hoctn2)

Дефицит на карнитин Първични синдроми на дефицит на карнитин Първичен системен дефицит на карнитин (дефект на носителя) Дефицит на миопатичен карнитин (нормални серумни стойности) Вторичен дефицит на карнитин Генетични дефекти при разграждане на АС (пропионова киселина) и липиден метаболизъм (ацил Дефицит на CoA дехидрогеназа) Загуба на карнитин (диализа, синдром на Fanconi, лекарства (валпроинА, нуклеозидни аналози, ифосфамид/цисплатин, пивалилА антибиотици) намален синтез (синдроми на малабсорбция, недоносени бебета)

Замяна на L-карнитин Хронични пациенти на хемодиализа Анемия, хипертриглицеридемия, свързана с диализа хипотония и мускулни крампи Инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност Периферни артериални заболявания Чернодробно заболяване (хронично) парентерално хранене Mb. Болест на Алцхаймер, деменция (ацетил-L-карнитин) ХИВ

Карнитин и инфаркт на миокарда Намаляване на увреждането на исхемията чрез повишено окисление на глюкозата в животинския модел (Lopaschuk G, Am Heart J 2000, 139: S115-119) Противоречиви проучвания + Davini P et al., Drugs Exp Clin Res 1992 - Iyer R et al., J Postgrad Med. 1999 +/- CEDIM, Ilecito S et al, J Am Coll Cardiol 1995 Без разлика в гребена. Крайна точка смърт/CHF и исхемична. Събития; без разлика LVEF, краен диастоличен и краен систоличен обем значително намалени

Карнитин при сърдечна недостатъчност. I et al, Am Heart J 2000: 139: S120-123 Значително по-добра преживяемост при пациенти с CHF NYHA III-IV след 34 + 12 месеца, L-карнитин 2g/d перорално.

Периферна AVK - Claudicatio Brevetti G et al, Eur Heart J 1992: 13: 251 По-голяма ефективност на пропионил-карнитин Brevetti G et al, J Am Coll Cardiol 1999: 34: 1618 Удължено разстояние на ходене при изходно ниво намалено съотношение F/T RBC: общо Карнитин повишен, AC непроменен, FC увеличен -> увеличено съотношение F/T

Карнитин промени в HD Загуба на бъбречна функция Синтез (прекурсори непроменени) Преференциално елиминиране на AC плазма Намаляване на карнитин 70% по време на HD FC> SCC> LCC (не е потвърдено в диализат) Загуба на карнитин HD = отделяне на урина при здрави хора Загуба на прекурсори и кофактори Някои от пациентите на диализа Диализно свързано карнитиново разстройство (DCD), особено с намалено съотношение F/T

Ниво на карнитин HD плазма FC Ref (m: 10-18 µmol/l, f: 1-7 µmol/l) при 33/40 N = 40 мъжки женски p P-FC 31.3 + 12.0 35.4 + 12, 5 26,7 + 10,0