Каква роля играят фосфатният баланс и съдовите калцификации при хронична бъбречна недостатъчност
Каква роля играят фосфатният баланс и съдовите калцификации при хронично бъбречно заболяване?
Въведение
Настоящата литература сочи относително ясно, че фосфатът може да причини неблагоприятни ефекти върху сърдечно-съдовата система. С нашите настоящи хранителни навици, ние приемаме (твърде) много фосфати (приблизително 1000–1500 mg/ден). Нашето тяло трябва да контролира внимателно фосфатния баланс. Дисрегулация на фосфатния баланс се проявява особено при хронична бъбречна недостатъчност. Сърдечно-съдовите ефекти на фосфатната токсичност вероятно ще бъдат значително ускорени и ще доведат до екстензивно съдово калциране [1].
Фосфатна хомеостаза
Погълнатият с храната фосфат се абсорбира особено в тънките черва, на приблизително равни части чрез трансклетъчен активен натриев фосфат котранспорт (NaPi-IIb) и чрез парацелуларен транспорт. Фосфатите, добавени изкуствено към храната, вероятно ще бъдат много по-усвоими от фосфатите, открити в растителните храни. Нивата на фосфатите в кръвта показват ясен циркаден ритъм и са ниски сутрин, но високи през нощта [1,2,3].
При физиологично рН циркулиращият фосфат всъщност се комплексира с калций и образува хидроксиапатитни кристали. Това се предотвратява в кръвта и съдовата тъкан чрез така наречените инхибитори на калцификацията като фетуин-А, матрица-GLA (у-карбоксиглутаминова киселина) протеин или пирофосфат. Тези инхибитори на калцирането могат да предотвратят растежа на хидроксиапатит чрез заграждане на частици калциев фосфат в частици първичен протеин на калциев фосфат (CPP). Ако стресът от минерализация стане твърде голям или има твърде малко инхибитори на калциране, се образуват „неуспешни“ вторични CPPs, насърчаващи ектопична калцификация. Свойствата на баланса между фосфат и "анти-калцификация" могат да бъдат определени чрез тестване на склонността към калциране в кръвта на пациента [4].
При физиологични условия фосфатът може да се съхранява в костите с калций. Циркулиращият фосфат също се филтрира в бъбреците и v. а. реабсорбира се трансцелуларно в проксималния канал от натриевите фосфатни котранспортери NaPi-IIa, NaPi-IIc и PiT-2. Нивата на циркулиращия фосфат се регулират от 3 хормона [5]:
Паратиреоидният хормон (PTH) контролира ранната фаза на реабсорбция на фосфати след усвояването на фосфатите и насърчава освобождаването на FGF23 ("растежен фактор на фибробластите 23"). PTH инхибира реабсорбцията на фосфати, като интернализира бъбречните фосфатни транспортери. PTH също така насърчава освобождаването на калций и фосфат от костта и образуването на калцитриол в бъбреците.
FGF23 се образува в костта и подобно на PTH води до повишена екскреция на фосфати в бъбреците. Въпреки това, FGF23 инхибира образуването на калцитриол в бъбреците и освобождаването на PTH в паращитовидната жлеза.
Активен витамин D3 (1,25 [OH] 2D3 или калцитриол) се произвежда в проксималния канал на бъбреците. Калцитриолът насърчава абсорбцията на калций и фосфат в червата чрез увеличаване на активния транспорт. Дали калцитриолът може също да увеличи реабсорбцията на бъбречни фосфати, все още е спорен. Калцитриолът инхибира освобождаването на PTH и насърчава освобождаването на FGF23.
Съществува тясно свързана контролна верига, която поддържа нивото на фосфата на постоянно ниво. Инхибиторите на калцификацията предотвратяват утаяването на циркулиращ калций и фосфат в кръвта и тъканите (фиг. 1).
Дисрегулация на фосфатите при хронична бъбречна недостатъчност
С намаляване на бъбречната функция филтрацията на фосфат намалява, което активира ендокринната система за екскреция на фосфати. Когато скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се намали до 60 ml/min/1,73 m 2, нивата на FGF23 се повишават и нивата на калцитриола падат. Нивата на PTH се покачват само със закъснение, когато бъбречната функция продължава да намалява. Това намалява реабсорбцията на бъбреците и фосфатната екскреция остава постоянна въпреки намалената филтрация [1].
Ако GFR падне под 30 ml/min/1,73 m 2, намалената фосфатна филтрация вече не може да бъде компенсирана чрез инхибиране на бъбречната реабсорбция. Нивата на фосфатите се повишават и възниква хиперфосфатемия. Това допълнително стимулира освобождаването на FGF23 в костта и в резултат на това нивата на калцитриол се намаляват допълнително. Интересното е, че има намаляване на α - Klotho, корецепторът за FGF23 в бъбреците, което може да отслаби фосфатурните ефекти на FGF23 [1].
Намалените нива на калцитриол водят до по-ниска трансцелуларна абсорбция на калций и фосфат в червата. Не е ясно дали и как се регулира абсорбцията на парацелуларен фосфат. В случай на високо усвояване на фосфати, поне на теория, инхибирането на активния транспорт на фосфати може да бъде напълно компенсирано чрез парацелуларен транспорт на фосфати. Парацелуларният транспорт на фосфат може да бъде намален от нови лекарства като инхибитора на NHE3 ("натриево-водороден обменник 3") Tenapanor [2].
Намалените нива на калцитриол водят до намаляване на абсорбцията на калций в червата. Ако инхибиторите на калцирането не успеят или са претоварени, калциевите комплекси с фосфат. В резултат на тези ефекти „чувствителният на калций рецептор“ в паращитовидната жлеза вече не е достатъчно активиран, което води до повишено освобождаване на PTH, което означава, че повече калций и фосфат се резорбират от костта [5].
Забележете.
В случай на напреднала хронична бъбречна недостатъчност, фосфатът вече не се екскретира адекватно в бъбреците въпреки повишените нива на FGF23 и PTH. Чревната абсорбция на фосфат вероятно не може да бъде намалена по компенсаторен начин. Фосфатът се освобождава все повече от костите с калций. Високите нива на фосфат претоварват инхибиторите на калцификация (Фиг. 1).
Индуцирано от фосфати съдово калциране
Понастоящем е много добре документирано, че хиперфосфатемията при бъбречна недостатъчност е свързана с вредни ефекти върху сърдечно-съдовата система и с повишена сърдечно-съдова смъртност. Интересното е, че подобни асоциации могат да се наблюдават и при здравото население; H. дори с фосфатни нива, които са в "нормалния диапазон". Механизмите, чрез които фосфатът медиира неблагоприятни ефекти, все още не са окончателно доказани. Важен ефект обаче може да бъде развитието на медиална съдова калцификация (медиална склероза на Mönckeberg), която се появява в мускулния слой на артериите. Това се различава значително от калцификацията на интимата на атеросклеротичната плака [1, 6].
Съдовите гладкомускулни клетки вероятно играят централна роля в медиалното съдово калциране. При нормални условия тези клетки предотвратяват ектопичната минерализация, като произвеждат инхибитори на калцирането като пирофосфат. Въпреки това, при високи нива на фосфат, тези клетки могат да се трансформират в клетки с остеобластни и хондробластични свойства. Тази трансдиференциация може да бъде насърчена и от възпалителни процеси и хипергликемия [7].
Трансдиференцираните съдови мускулни клетки причиняват няколко ефекта [7]:
Те предотвратяват функцията на инхибиторите на калциране, v. а. чрез разцепване на инхибитора на кристализацията пирофосфат.
Трансдиференцираните съдови мускулни клетки освобождават апоптотични и екзозомни везикули, които действат като калцификационен нидус и контролират образуването на хидроксиапатитни кристали.
Физиологичният извънклетъчен матрикс се разгражда и се превръща в костноподобен матрикс.
Освобождават се остеогенни и възпалителни цитокини, които увеличават конверсията на други съдови мускулни клетки.
Тези ефекти водят до създаването на прокалцифицираща среда в артериите, която има определени паралели с костната минерализация. Това позволява активна и регулирана минерализация на съдовете. Как тези калцификати влияят неблагоприятно върху сърдечно-съдовата система не е точно разбрано. Укрепването на съдовете с повишен сърдечен стрес и нарушаване на авторегулацията на кръвообращението в организма вероятно играе важна роля [6, 8].
Забележете.
Хиперфосфатемията при хронично бъбречно заболяване насърчава развитието на съдови калцификации и остео-/хондрогенна трансдиференциация на съдови мускулни клетки. Трансдиференцираните съдови мускулни клетки инициират активна минерализация на съдовете.
заключение за практика
Вероятно фосфатният баланс все още е с подценено значение и все още има множество пропуски в разбирането за бъбречната недостатъчност.
Диетичните мерки за намаляване на лесно усвоимите фосфати и прилагането на фосфатни свързващи вещества изглеждат разумни.
Въпреки това, инхибирането на усвояването на чревния фосфат вероятно не е достатъчно, за да компенсира претоварването с фосфат, тъй като фосфатът също се отделя от костта.
В предклиничните изследвания има първоначални подходи за това как токсичните ефекти на фосфата и образуването на съдови калцификати могат да бъдат намалени. Тези подходи включват например добавки с магнезий или цинк, блокада на алдостерон или лечение с витамин К, но засега няма клинични данни за широкото използване на такива подходи.
Новите диагностични тестове като тенденцията към калциране в кръвта могат да предоставят ценна клинична информация в бъдеще.
литература
Vervloet MG et al (2017) Ролята на фосфатите при бъбречни заболявания. Nat Rev Nephrol 13 (1): 27-38
Levi M et al (2019) Механизми на фосфатен транспорт. Nat Rev Nephrol 15 (8): 482-500
St-Jules DE et al (2017) Проучване на дела на хранителния фосфор от растения, животни и хранителни добавки, екскретирани в урината. J Ren Nutr 27 (2): 78-83
Pasch A, Jahnen-Dechent W, Smith ER (2018) Фосфат, калцификация в кръвта и минерален стрес: физиологичната система за буфериране на минерални кръвта и нейната връзка със сърдечно-съдовия риск. Int J Nephrol 2018: 9182078
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) Физиологична регулация на фосфата от витамин D, паратиреоиден хормон (PTH) и фосфат (pi). Арката на Пфлугер 471 (1): 83-98
Voelkl J, Cejka D, Alesutan I (2019a) Преглед на механизмите в съдовата калцификация по време на хронично бъбречно заболяване. Curr Opin Nephrol Hypertens 28 (4): 289-296
Voelkl J et al (2019b) Сигнални пътища, участващи в калцификацията на съдовите гладкомускулни клетки по време на хиперфосфатемия. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03054-z
Lanzer P et al (2014) Преразгледана медиална съдова калцификация: преглед и перспективи. Eur Heart J 35 (23): 1515-1525