ИЗСЛЕДВАНЕ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯТА НА ЛЕКАРСТВАТА В МЕТАБОЛЕН СИНДРОМ Резюме на докторска дисертация

ИЗСЛЕДВАНЕ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯТА НА ЛЕКАРСТВАТА В МЕТАБОЛЕН СИНДРОМ Резюме на докторската дисертация Научен координатор проф. Унив. Д-р Елена Каталина LUPUȘORU Докторант Ana Roxana RUSU (GĂNCEANU-RUSU) Iași 2019

синдром

СЪДЪРЖАНИЕ СЪКРАЩЕНИЯ ВЪВЕДЕНИЕ. 1 I. ОБЩИ ДАННИ. 1 I.1. Кратка история. 1 I.2. Дефиниция на метаболитен синдром. 3 I.3. Разпространение на метаболитния синдром. 4 I.4. Рискови фактори за метаболитен синдром. 5 II. МЕТАБОЛИЧЕН СИНДРОМ И НЕГОВИТЕ КОМПОНЕНТИ. 6 II.1. Компоненти на метаболитния синдром. 6 II.1.1. Инсулинова резистентност. 6 II.1.2. Дислипидемичен синдром. 7 II.1.3. Високо кръвно налягане. 8 II.2. Метаболитен синдром и чернодробна функция. 9 II.3. Метаболитен синдром и пикочна киселина. 10 II.4. Метаболитен синдром и възпалителен синдром. 11 II.4.1. С-реактивен протеин. 13 II.4.2. Интерлевкини. 13 II.4.3. Фактор на туморната некроза-α. 16 II.4.4. Инхибитор на плазминогенов активатор. 16 II.4.5. Адипонектин. 17 II.4.6. Лептин. 17 II.4.7. Резистин. 18 II.4.8. Висфатин. 18 II.4.9. Оментина И. 18 II.4.10. Кортизол. 18 II.4.11. Ефектите от упражненията върху стрес/възпаление при метаболитния синдром. 19 i

II.5. Метаболитен синдром и сърдечно-съдов риск. 20 II.6. Метаболитен синдром и оксидативен стрес. 22 II.7. Метаболитен синдром и протромботичен статус. 27 II.8. Метаболитен синдром и инсулт. 28 III. УПРАВЛЕНИЕ НА МЕТАБОЛЕН СИНДРОМ. 30 III.1. Оптимизиране на начина на живот. 30 III.2. Фармакотерапия на метаболитен синдром. 33 III.3. Бариатрична хирургия. 40 IV. ЛИЧНАТА ЧАСТ. 41 IV.1. Експериментални изследвания. 41 IV.1.1. Изследователска мотивация. 41 IV.1.2. Цел на изследването. 41 IV.1.3. Цели на изследването. 41 IV.1.4. Изследователска етика. 41 IV.1.5. Метод на изследване. 42 IV.1.5.1. Тест за упражнения. 42 IV.1.5.2. Лабораторни изследвания. 43 IV.1.5.3. Оценка на оксидативния стрес. 44 IV.1.6. Статистически анализ на данните. 45 IV.1.7. Резултати. 45 IV.1.7.1. Анализ на компонентите на оксидативен стрес и възпалителен синдром при плъхове, подложени на физически стрес в теста за упражнения. 45 IV.1.7.1.1. Оценка на способността на животното да издържа на физическо натоварване. 45 IV.1.7.1.2. Оценка на лабораторни изследвания. 52 ii

IV.1.7.1.3. Анализ на компонентите на метаболитния синдром. 58 IV.1.7.1.4. Оценка на чернодробната функция. 65 IV.1.7.2. Анализ на корелациите между компонентите на оксидативния стрес и възпалителния синдром с компонентите на метаболитния синдром при плъхове, подложени на физически стрес. 68 IV.2. Фармакоепидемиологични изследвания. 89 IV.2.1. Изследователска мотивация. 89 IV.2.2. Цел на изследването. 89 IV.2.3. Цели на изследването. 89 IV.2.4. Изследователска етика. 89 IV.2.5. Метод на изследване. 89 IV.2.6. Статистически анализ на данните. 91 IV.2.7. Резултати. 91 IV.2.7.1. Диагностични критерии - компоненти на метаболитния синдром. 91 IV.2.7.1.1. Коремна обиколка. 91 IV.2.7.1.2. Нива на серумен триглицерид. 91 IV.2.7.1.3. Ниво на HDL-холестерол. 91 IV.2.7.1.4. Стойност на кръвното налягане. 92 IV.2.7.1.5. Ниво на серумна глюкоза. 92 IV.2.7.2. Епидемиологични аспекти. 92 IV.2.7.2.1. Демографски характеристики на преоценени пациенти. 92 IV.2.7.2.2. Еволюция на изследваните параметри при пациенти с метаболитен синдром. 92 IV.2.7.2.3. Кардиометаболитен риск. 93 IV.2.7.3. Промени в специфични маркери по време на лечение на метаболитен синдром. 93 IV.2.7.4. Лекарствени взаимодействия и странични ефекти. 98 iii

IV.2.7.4.1. Тест за избор на значимост. 98 IV.2.7.4.2. Корелации между лекарствата и страничните ефекти. 98 IV.2.7.4.3. Влиянието на лекарствата върху режима на нарушение на ритъма. 101 IV.2.7.4.4. Взаимодействието на лекарствата с исхемична болест на сърцето и неврологични разстройства. 102 IV.2.7.4.5. Разпределение на клиничните прояви на неблагоприятни ефекти. 103 IV.2.7.4.6. Връзката между симптомите на странични ефекти и други маркери. 104 V. ДИСКУСИИ. 105 VI. ЗАКЛЮЧЕНИЯ. 125 АСПЕКТИ НА ОРИГИНАЛНОСТТА НА ДОКТОРСКАТА ТЕЗА. 126 ПЕРСПЕКТИВИТЕ, ОТВОРЕНИ ОТ ДОКТОРСКАТА ТЕЗА. 126 БИБЛИОГРАФИЯ. 127 Докторската дисертация включва 126 страници, 57 фигури, 67 таблици и 412 библиографски справки. За написването на резюмето са избрани ограничен брой фигури, които запазват номерацията си от тезата, а библиографията е селективна. Ключови думи: метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания, имуно-биохимични маркери, лекарствена терапия, странични ефекти. iv

съответно при прилагане на превантивни мерки и промяна на начина на живот. ГЛАВА IV ЛИЧНАТА ЧАСТ В експерименталните изследвания, проведени в рамките на тази докторска дисертация, ние искаме да получим резултати, които биха могли да отворят перспективите за по-добра предсказуемост по отношение на контрола на стойностите на налягането, в МС, лекувани с асоциации между АСЕ инхибитори и НСПВС, но също така и на хематологични, биохимични промени., имунологични, върху маркери на оксидативен стрес и възпаление при плъхове с МС, подложени на стрес при физическо натоварване. Получените резултати могат да донесат полезна информация, която трябва да осигури възможността за оптимизиране на настоящите схеми за лечение. ЦЕЛИ НА ДОКТОРНОТО ИЗСЛЕДВАНЕ Общата цел на изследването Несъответствието на съществуващите данни в литературата за фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторните асоциации с НСПВС при лабораторни животни, доведе до изследване на ефектите от такива асоциации върху кръвното налягане, биохимичния, имунологичния и оксидативен стрес. с експериментално индуцирана МС, подложена на стрес. 2

Специфични цели Специфичните цели, предложени за постигане на общата цел на това експериментално проучване, са следните: експериментално изследване на ефектите от комбинацията на Еналаприл с Индометацин, Кетопрофен или Нимезулид върху стойностите на кръвното налягане при плъхове с МС, предизвикана от холестерол; оценка на последиците от комбинацията на еналаприл с индометацин, кетопрофен или нимезулид върху хематологичния профил (левкоцитна формула), биохимични (холестерол, липиден профил, кортизол), имунологични (способност за фагоцитоза на неутрофилни полиморфно-ядрени клетки в периферна кръв), холестерол MS; експериментално изследване на ефектите от комбинацията на еналаприл с индометацин, кетопрофен или нимезулид върху маркери на възпалението (интерлевкини: IL-1β, IL-6, TNF-α) и оксидативен стрес (супероксиддисмутаза, малондиалдехид, глутатион пероксидаза) при плъхове с MS диета, предизвикана от холестерол; експериментално изследване на ефектите от комбинираното приложение на еналаприл с индометацин, кетопрофен или нимезулид върху двигателната активност и физическата издръжливост при теста на плъхове (тест за принудително движение) при плъхове; 3

извършване и подчертаване на промени в клинично-параклиничните изследвания при пациенти с метаболитен синдром; оценка на корелациите между биохимичните маркери и специфичните лекарства при пациенти с диагноза метаболитен синдром. МАТЕРИАЛ И МЕТОД Експериментални изследвания За експерименти са използвани бели плъхове Wistar (с тегло между 150-200g), разпределени равномерно по пол, идващи от биобазата на Университета по медицина и фармация Grigore T. Popa, Iaşi. За да се предизвика дислипидемия, всички животни са били диетирани с холестерол (0,2 g/kg телесно тегло/ден, 4 седмици). Животните бяха разпределени в 9 групи (по 6 плъха) и получиха следните вещества, в еднократна доза, интраперитонеално, съгласно следния протокол: Лот М1 (контрол 1): физиологичен разтвор - 0,5 ml/100 g тяло; Обособена позиция M2 (контрол2): диета с холестерол Обособена позиция ENP: Еналаприл 1 mg/kg телесно тегло/ден; IND партида: Индометацин 1 mg/kg телесно тегло/ден; KET партида: кетопрофен 3 mg/kg телесно тегло/ден; NMS партида: Нимесулид 1,5 mg/kg телесно тегло/ден; Обособена позиция ENP + IND: Еналаприл 1 mg/kg телесно тегло/ден + Индометацин 1 mg/kg телесно тегло/ден; Партида ENP + KET: Еналаприл 1 mg/kg телесно тегло/ден + Кетопрофен 3 mg/kg телесно тегло/ден; Партида ENP + NMS: Еналаприл 1 mg/kg телесно тегло/ден + Нимесулид 1,5 mg/kg телесно тегло/ден. 4

холестерол за периода от време, в който проведохме експериментите; Лечението с еналаприл засилва локомоторното поведение и повишената устойчивост на физическо натоварване и защитни ефекти върху оксидативен стрес при плъхове, подложени на принудително физическо натоварване при теста на бягащата пътека; приложението на индометацин, кетопрофен и нимезулид е довело до намаляване на устойчивостта на лабораторните животни към натоварване, при теста на принудително движение, като най-подчертаните ефекти се получават от индометацин; комбинацията от еналаприл с индометацин, кетопрофен и нимезулид, съответно, леко подобрява устойчивостта на животните към натоварване в сравнение с прилагането на нестероидни противовъзпалителни лекарства като единственото лекарство; НСПВС намаляват антихипертензивния ефект на Еналаприл, намалявайки устойчивостта на лабораторните животни към принудително физическо натоварване; при пациенти с хипертония се наблюдава наличие на възпалително и прокоагулантно състояние, както и повишени нива на пикочна киселина, което предполага повишен риск от сърдечно-съдови заболявания; лечението със статини намалява възпалителните процеси, свързани с пациенти с метаболитен синдром; 17

употребата на Телмисартан умерено понижава плазмените нива на пикочната киселина при пациентите, включени в проучването; Терапията с периндоприл намалява нивата на серумен С-реактивен протеин при пациенти с метаболитен синдром; Ацетилсалициловата киселина, в антитромбоцитни дози, но също и клопидогрел причиняват намаляване на високите нива на кръвната захар при пациенти с метаболитен синдром; лечението с АСЕ инхибитори, ARB и статини не води до неврологични нежелани събития или специфични клинични прояви на коронарна исхемия; връзката между бета-блокерите и статините, е придружена от промени в миокардната исхемия и използването на антитромбоцитни медикаменти води до появата на неврологични прояви. 18.

СЕЛЕКТИВНА БИБЛИОГРАФИЯ 1. Aldaham S, Foote JA, Chow H-HS, Hakim IA. Ефект на състоянието на пушене върху възпалителни маркери в рандомизирано проучване на настоящи и бивши заклети пушачи Int J Inflam 2015; 2015: 439396. 2. Американска диабетна асоциация. Стандарти за медицинска помощ при диабет 2017. Диабетна грижа 2017; 40 (Доп. 1): S1 S2. 3. Arivazhahan A, Bairy LK, Nayak V, Kunder SK. Проучване за оценка на терапевтичния ефект на еналаприл върху индуцирания от оланзапин метаболитен синдром при плъхове wistar. J Clin Diagn Res. 2017 г .; 11 (2): FF01-FF06. 4. Barron AJ, Zaman N, Cole GD et al. Систематичен преглед на истинските срещу фалшивите странични ефекти на бета-блокерите при сърдечна недостатъчност, използвайки плацебо контрол: Препоръки за информация за пациента Int J Cardiol 2013; 168 (4): 3572-3579. 5. Cannon CP, Cannon PJ. Физиология. COX-2 Инхибитори и сърдечно-съдов риск. Наука 2012; 336 (6087): 1386-1387. 6. Cerit L. Фибриноген и атеросклероза. Arq Bras Cardiol 2017; 108 (2): 189-190. 7. Cho S, Namkoong K, Shin M et al. Сърдечно-съдови защитни ефекти и клинични приложения на ресвератрол. J Med Food 2017; 20 (4): 323-334. 8. Dupas J, Feray A, Goanvec C et al. Метаболитен синдром и хипертония в резултат на обогатена с фруктоза диета при плъхове wistar. BioMed Res Int 2017; doi: 10.1155/2017/2494067. 19.

базирано проучване в Малайзия. PLoS One 2012; 7 (9): e46365. 18. Rubio-Ruíz ME, Del Valle-Mondragón L, Castrejón-Tellez V et al. Ангиотензин II и 17 по време на стареене при плъхове с метаболитен синдром. Експресия на AT1, AT2 и Mas рецептори в коремната бяла мастна тъкан. Пептиди 2014; 57: 101 108. 19. Sandu RE, Uzoni A, Coman C, Popa-Wagner A. Церебрална исхемия при възрастните. Ограничена противовъзпалителна ефикасност на лечението с индометацин. Rom J Morphol Embryol 2015; 56: 1111-1117. 20. Trofin F-P, Ciobica A, Cojocaru D et al. Повишен статус на оксидативен стрес в серума на плъхове след пет минути упражнения на бягаща пътека. Cent Eur J Med 2014; 9 (5): 722-728. 21. Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C et al. Метаболитен синдром, серумна пикочна киселина и бъбречен риск при пациенти с T2D. PLoS One 2017; 12 (4): e0176058. 21.