Изследователите дешифрират наследствена болница за управление на хипертония
08.11.2015 -
Изследователите на MDC и Charité идентифицират гена, който предизвиква високо кръвно налягане и къси пръсти.
Засегнатите са наследили високо кръвно налягане и скелетна малформация (брахидактилия тип Е). Те умират преди 50-годишна възраст, ако високото им кръвно налягане не се лекува. След повече от 20 години работа, изследователи от Експерименталния и клиничен изследователски център (ECRC) на Центъра на Макс Делбрюк (MDC) и Charité вече са идентифицирали гена, който отключва това необичайно и рядко заболяване. Те откриха шест различни точкови мутации в гена PDE3A в шест несвързани семейства. Те винаги водят до високо кръвно налягане и скъсени кости на крайниците, особено на метакарпалните и метатарзалните кости.
С това изследователите на MDC и Charité са дешифрирали първото наследствено високо кръвно налягане, което не зависи от солта. Не се основава на реабсорбцията на сол от бъбреците, а на структурата и функцията на съдовата стена.
„Когато започнахме да изследваме това заболяване през 1994 г. и изследвахме най-голямото от засегнатите семейства за първи път в Турция, нито съвременните методи за генно секвениране, нито обширните генни бази данни,“ обяснява Priv.-Doz Д-р Силвия Беринг, последен автор на публикацията от изследователската група на проф. Фридрих К. Луфт, дългото търсене на причината за това наследствено заболяване.
"Златно съкровище на генетиката"
През 1996 г., чрез сравняване на генетичния състав на здрави и болни членове на семейството, изследователската група успя да обгради хромозомния регион, в който трябваше да бъде открит „генът на болестта“. Той лежеше върху участък от хромозома 12 и беше с размери 10 милиона базови двойки. „По следите на гена“, казва Беринг, „в крайна сметка ни доведе 16-годишно турско момче. Той на практика е нашето златно съкровище в генетиката. “Той също имаше много високо кръвно налягане - както всички останали, той се лекува с антихипертензивни лекарства - но ръцете му са почти нормални. Само метакарпалните кости на малките му пръсти са леко скъсени.
Изтъняването на генетичния състав на няколко засегнати лица с помощта на секвениране на целия геном направи възможно за Dr. Филип Г. Маас, д-р Atakan Aydin, проф. Luft, Dr. Окан Тока, д-р Carolin Schächterle и Priv.-Doz. Д-р Bähring наскоро направи възможно улавянето на гена и шест различни точкови мутации в общо шест семейства от цял свят. Това е генът PDE3A, който съдържа плана за ензима фосфодиестераза 3А. Шестте различни точкови мутации, които изследователите проследиха в гена PDE3A, доведоха до обмяната на единичен ДНК градивен блок във всяко семейство на различно. Всеки обмен променя една аминокиселина на ензима.
Един ген - две различни клинични картини
Но как може ген, ако е мутирал, да причини две заболявания, различни като високо кръвно налягане и къси пръсти? Изследователите на ECRC предоставят обяснението за това в своята изследователска работа. Задачата на фосфодиестеразата на гена PDE3A е да контролира количеството на двете вторични пратеници, срещащи се във всички клетки, cAMP (цикличен аденозин монофосфат) и cGMP (цикличен гуанозин монофосфат), и по този начин да регулира продължителността на тяхната активност.
Мутациите в гена PDE3A обаче водят до факта, че ензимът фосфодиестераза е по-активен и по този начин преобразува твърде много от вторичното вещество-вестник cAMP в AMP (аденозин монофосфат), т.е.клетката има твърде малко наличен cAMP. Последицата от това е, че гладкомускулните клетки на съдовата стена на малките артерии при засегнатите членове на семейството все повече се делят. В резултат на това съдовият мускулен слой се удебелява и кръвоносните съдове се стесняват и втвърдяват, което повишава кръвното налягане. В допълнение, твърде ниското ниво на сАМР в съдовите мускулни клетки също води до повишено свиване на кръвоносните съдове.
Но какво правят ниските нива на сАМР в развитието на костите на крайниците? Генът, който предизвиква скелетна малформация брахидактилия тип Е, е PTHLH (паратиреоиден хормон, подобен на хормон). В хрущялните клетки транскрипционен фактор (CREB), който се активира от сАМР, се свързва в контролната област на гена. Този фактор гарантира, че генът се отчита и може да повлияе на растежа на хрущяла. Ако в хрущялната клетка има твърде малко сАМР, този механизъм се нарушава. Това след това води до скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости и по този начин до скъсяването на пръстите на ръцете и краката. Например, точкова мутация може да причини две различни заболявания у човек, като промени предаването на клетъчния сигнал.
Нова перспектива за развитието на високо кръвно налягане
Изследователите посочват, че високото кръвно налягане, което са изследвали в семействата, не зависи от консумацията на сол на засегнатите. Досега изследванията предполагат, че твърде много сол в храната уврежда бъбреците и по този начин повишава кръвното налягане. "В нашето проучване ние показахме, че само кръвоносните съдове са важни за развитието на тази генетично наследствена форма на високо кръвно налягане, а не бъбреците", подчертава Беринг значението на това изследване.