Използване на интралипид при асистирана репродукция; Списание Гален
Допреди няколко години интралипидът се считаше за препоръчително лечение, особено за пациенти, които се нуждаят от допълнителен енергиен прием или за такива с дефицит на есенциални мастни киселини. Търсейки решения за жени с повтаряща се загуба на бременност или многократна неуспешна имплантация, след няколко асистирани репродуктивни процедури, за които има съмнения за имунологични причини (стойности на височината на NK клетките), специализираните клиники въведоха в своите протоколи за лечение прилагането на интралипидна инфузия. Случайно или не, някои пациенти, които преди това не са успели да забременеят, въпреки своите качествени ембриони, видяха мечтата си сбъдната. Няколко проучвания върху животни и хора, in vivo или in vitro, предлагат насърчаващ темп на растеж на имплантация за прехвърлени ембриони и за успешна бременност поради интралипид.
От друга страна, някои изследователи посочват, че изследвания от този тип се извършват върху доста малки, силно променливи проби и при различни условия, което прави правилната интерпретация изключително трудна. Те препоръчват внимателност при използването на такива лечения, докато тяхната ефективност и безопасност са ясно доказани. Наистина ли е ефективен интралипид при лечението на безплодие или представлява поредното надценено решение като ембрионално лепило или подпомогнато излюпване?
Съдържание на статията
Въведение
Интралипидът, който се предлага като инфузионна емулсия, е важен източник на дълговерижни, есенциални и неесенциални мастни киселини в продължение на повече от четири десетилетия, необходими за енергийния метаболизъм и мембранния липиден синтез. Този препарат има свойства, подобни на ендогенните хиломикрони - липопротеини с много ниска плътност - с изключение на това, че не съдържа естери на холестерол или аполипопротеини, а съдържанието му на фосфолипиди е значително по-високо. Интралипидът се състои от пречистено соево масло, яйчни фосфолипиди, глицерол и вода.
При обичайната терапия интралипид се препоръчва за пациенти, които трябва да допълнят енергийния си прием и есенциални мастни киселини (DAGE), както и такива с дефицит на есенциални мастни киселини, които не могат да асимилират или поддържат баланса на пероралния DAGE.
През последните години обаче все повече клиники за оплождане са пионери в въвеждането на интралипид в протоколи за лечение, специфични за техниките за асистирана репродукция (ART). Трябва да се отбележи, че възможността за използване на интралипид при случаи на безплодие не е нова. 90-те години изобилстваха от проучвания за положителния му ефект в борбата със спонтанните аборти. "Доказателствата сочат, че интралипидът може да бъде ефективно лечение за повтарящи се спонтанни аборти при мъжете, а прилагането му при жени, които могат да забременеят, вече се счита за етично приемливо в университет. (...) За да има адекватна статистическа значимост, това лечение ще изисква широкомащабно, многоцентрово, рандомизирано и контролирано клинично проучване “, отбелязва Кларк Д.А. в статията „Интралипид като лечение на повтарящ се необяснен аборт?“, публикувана от Американското списание за репродуктивна имунология през 1994 г.
Какво би препоръчал интралипидът в това отношение?
Включването му в лечението на безплодие започва от хипотезата, че значителна част от жените с повтаряща се загуба на бременност или повтарящи се неуспешни имплантации след употреба на АРТ ще имат имунологични проблеми, разкрити или от наличието на антифосфолипидни антитела (АРА), или от стойности над границите на NK (Natural Killers) клетки.
Според Американското общество за репродуктивна медицина се повтарят повтарящи се аборти на два или повече такива епизода в медицинската история на пациента. Също така, повтарящата се неуспешна имплантация (RIF) при ART процедури се определя като получаване на резултат под 5 mIU/ml хорионгонадотропин в кръвта (hCG) - хормон на бременността - 14 дни след ембриотрансфер, в условията, при които трансферите са общо осем разделени ембриони или четири бластоцисти.
Според проучванията ефектът от антифосфолипидните антитела би се превърнал в повишен риск от образуване на тромби върху плацентарните съдове, намалявайки процеса на ангиогенеза (необходим за възприемчивост и имплантация на ендометриума) и ембриотоксичност. От друга страна, NKs ще имат токсичен ефект върху ендометриума, засягайки процеса на гнездене и развитието на ембриона.
Какво всъщност са NK?
NK клетките са компоненти на имунната система на тялото, заедно с Т и В лимфоцитите, гранулоцитите, макрофагите/моноцитите, фибробластите, епителните и дендритните клетки. Обикновено те имат мисията да предпазват тялото ни от патогени.
На фона на значението, което се отдава на имунологичната патология при производството на бременност, все повече гласове в медицинския свят възприемат идеята, че при определени условия NK клетките могат да възприемат ембриона като нашественик и да се мобилизират за неговото унищожаване.
Въпреки че NK представляват по-малко от 15% от общия брой лимфоцити в кръвта, те имат способността да произвеждат значителни количества цитокини и хемокини (медиатори на имунната система). Както показват различни проучвания, те могат да имат смъртоносен токсичен ефект върху форма на живот, толкова уязвима като човешкия ембрион през първите седмици на еволюция.
Оттук нататък научните доказателства навлизат в движещо се поле, тъй като специалистите имат разнопосочни възгледи както за ролята на определени механизми на имунната система при инсталирането на бременност, така и за сходството на действието на периферните NK с това на NK. на нивото на ендометриума (uNK). Привържениците на хипотезата, че повишената токсичност на NK е причина за повтаряща се загуба на бременност при някои пациенти или неуспех да се имплантират произведени от ART ембриони при други, разчитат на лечения за противодействие на този нежелан ефект.
По този начин, ако в случай на пациенти с повишен APA, настоящите ART протоколи обикновено предвиждат прилагането на препарати на основата на хепарин или аспирин, за да се предотврати нарушаването на процеса на коагулация, срещу NK се използва интравенозно приложение на имуноглобулин (IgE ) или интралипидни инфузии.
Въпреки че лечението с имуноглобулин е показало положителни резултати, според няколко проучвания то има недостатъка, че е много скъпо и освен това може да причини много странични ефекти.
Как би действал интралипидът
Първо, дори тези, които подкрепят ефективността на интралипида, признават, че механизмът му на действие върху NK не е ясно разбран или лесен за доказване. Въпреки това, тъй като са проведени многобройни проучвания, които подкрепят модулаторното въздействие на интралипида върху имунната система, намаляването на NK цитотоксичността и разпространението на провъзпалителни цитокини, използването му за тази цел е продължено.
Според Clark D.A., интралипидните мастни киселини биха повлияли на ретикулоендотелната система - един от защитните механизми на организма - и биха унищожили "сигнала за опасност", който може да доведе до елиминиране на бременност. Ако Sedman et al. показва значително намаляване на активността на NKs и действието на активиране на убийствения ефект на лимфокините (цитокини, секретирани от лимфоцитите), след парентерално приложение на препарати, съдържащи дълговерижни триглицериди. Интралипидът би действал чрез натрупване на парентерални мастни емулсии в макрофаги (клетки от ретикулоендотелната система, които могат да абсорбират и унищожат големи частици и дори цели клетки), които засягат различни функции. От 1988 г. в работата „Потискане на генетичната резистентност към присадките на костен мозък и естествената убийствена активност чрез прилагане на мастна емулсия“ е показано, че прилагането на 20% интралипиден разтвор произвежда при мишки потискането на NK клетъчната активност, вероятно от нарушена функция на макрофагите.
Основната идея на лечението е да се нормализира броят и активността на NK за достатъчен период, за да бъде процесът на имплантиране завършен и тялото да приеме бременността. По този начин повечето протоколи изискват прилагането на инфузия от 20% интралипид в деня на пункцията на яйчника за екстракция на ооцити, през първата седмица след получаване на положителния тест за бременност и след това на всеки две седмици до края на първия триместър на бременността.
Ефектът на интралипидите върху NK е временен и се различава по продължителност от човек на човек. В проучване от 2008 г., публикувано в Американския вестник за репродуктивна имунология, е анализирана проба от 50 пациенти с високи нива на NK в кръвта. След първата доза интралипид, една седмица след лечението, 78% от пациентите показват нормализиране на нивата на NK, докато 22% се доближават до нормалните стойности. Последните получиха друга доза интралипид, две до три седмици след първата. Освен един пациент, останалите достигнаха физиологичното ниво на NK само за една седмица. При 47 от 50-те субекта, включени в проучването, NK остават на нормално ниво между шест и девет седмици. При двама пациенти ефектът на интралипида продължи пет седмици, а при един пациент четири седмици.
Положителни резултати
През февруари 2012 г. Американското списание за репродуктивна имунология представи резултатите от проучване, което потвърди повече данни за увеличаване на успеваемостта при жени с повтаряща се загуба на бременност или повтарящи се неуспешни имплантации. За увеличените NKs изследователите са проследили 442 пациенти, които са получавали или имуноглобулин (242), или интралипид (200). Резултатите са подобни, с малко по-висок процент на успех при интралипидите.
По този начин за пробата от 200 жени (162 с повтаряща се неуспешна имплантация и 38 с анамнеза за прекъсната бременност в еволюция - SOE), в която NKs надхвърлят нормалната граница, лекувана с интралипид, е регистриран процент от 61% от ражданията./еволюираща бременност, докато за имуноглобулиновата група данните показват ниво от 56% от ражданията/еволюираща бременност.
Друго проучване, проведено в САЩ върху група от 79 пациенти, също с NKs над лимита (68 с анамнеза за повтаряща се неуспешна имплантация и 11 със SOE), установява съответните нива на успех чрез ART и интралипидно лечение. От 68 жени, които никога не са имали бременност, 27 (40%) са дали положителен резултат, докато 10 от 11 с повтарящи се спонтанни аборти (91%) са успели да забременеят и да поддържат бременността. Представяйки това проучване - „Резултат от бременността след интралипидна инфузия сред жени, които изпитват - авторите заключават:„ Интралипид е ефективен при увеличаване на степента на успеваемост на завършените бременности при жени с високи нива на токсичност на NK клетките и анамнеза за повтаряща се неуспешна имплантация или SOE ".
Критики и недостатъци
Тези, които не са склонни да използват интралипида за цели, различни от тези, за които е създаден, обръщат внимание на няколко слабости на теорията по отношение на нейната ефективност при лечението на безплодие. Критиките са насочени и срещу идеята, че има определена връзка между защитните механизми на тялото и инсталирането на задача.
От друга страна, влиянието на кръвните NK върху гнезденето на ембриони и поддържането на бременност се поставя под въпрос, като се има предвид съществуването на маточни NK, които, макар и сходни, имат различна роля от периферните NK.
Управлението по ембриология на човешкото оплождане (HFEA) в Лондон показва, че няма убедителни доказателства, които да считат, че NK в кръвта наистина атакуват плода, нито че нормализирането на тяхното ниво и активност увеличава шансовете за жизнеспособна бременност. Също така няма сигурност, че броят и активността на NK в кръвта са стандарт за броя и активността на маточните NK.
„В ендометриума има клетки с имунна роля, много подобна на тези на периферно ниво, наречени маточни NK. Те се развиват в голям брой в началото на бременността, но не е доказано, че имат разрушителна роля върху клетките на ембриона или плацентата. Освен това, uNKs изглежда помагат на плацентата да се свърже с кръвоносните съдове на майката, за добро снабдяване на плода. Въпреки това дори в този случай учените не знаят как точно се случва това. Например, при мишки, на които липсват тези маточни NK, плацентата се развива необичайно и пилетата са недоразвити “, отбелязва Органът по ембриология на човешкото оплождане.
Не на последно място, механизмът, чрез който интралипидът би регулирал имунната система, е доста слабо разбран и записаните благоприятни резултати се основават на проучвания с сравнително малки проби от пациенти, силно променливи и при различни условия, които намаляват правилната интерпретация.
Друг недостатък би бил рискът от непоносимост/алергия към един от компонентите на инфузионния разтвор за интралипиди - соя, яйце или глицерин. Дори при пациенти, които не са чувствителни към една от съставките на препарата, съществува риск от странични ефекти като треска, главоболие, повръщане.
заключения
Опитвайки се да отговорят на въпроса дали имунотерапията увеличава раждаемостта сред хората с безплодие, Каролин Б. Кулам и Брайън Акасио от Института по репродуктивна медицина и Центъра за плодовитост на Акацио, казват „Да“. при условие че такива терапии се предписват на тези с физиологични отклонения, които могат да бъдат коригирани от тези лечения. И имуноглобулинът, и интралипидът са ефективни в инхибирането на цитотоксичността на NKs и спомагат за увеличаване на честотата на живородени деца при жени с имунни проблеми, които преди това не са успели да забременеят. Проучванията показват, че интралипидът може успешно да се използва като терапевтично решение за регулиране на анормална активност на NK при тази категория пациенти “, казаха двамата американски изследователи.
И в заключение, заслужава да се споменат възгледите на специалистите от Фондацията на фондацията на Райтгингтън, Уигън и Лий NHS, част от Националната здравна служба на Обединеното кралство: „Въпреки че изследванията показват, че някои пациенти могат да се възползват от лечението. с интралипид, към момента препаратът няма официално разрешение да се използва за тази цел и употребата му в такива случаи е в процес на разследване ".
В този контекст би било идеално всеки пациент да прецени ползите и рисковете от интралипидното приложение и да поддържа предпазливо отношение към това лечение, докато неговата ефикасност и безопасност са по-известни.
Библиография:
Кларк Д.А .: Интралипид като лечение на повтарящ се необясним аборт? Am J Reprod Immunol 1994; 32: 290-293;
Sedman P.C., Somers S.S., Ramsden C.W., Brennan T.G., Guillou P.J.: Ефекти на различни липидни емулсии върху лимфоцитната функция по време на общото парентерално хранене, Br J Surg 1991; 78: 1396-1399;
Tezuka H., Sawada H., Sakoda H., Itoh K., Nishikori M., Amagai T., Uchino H., Mori KJ: Потискане на генетичната резистентност към присадките на костен мозък и естествената убийствена активност чрез прилагане на мастна емулсия, Exp Хематол 1988; 12: 609-612;
Laird S.M., Tuckerman EM, Li T.C .: Експресия на цитокини в ендометриума на жени с неуспешна имплантация и повтарящ се спонтанен аборт, Reprod Biomed Online, юли 2006 г .; 13 (1): 13-23;
Carolyn B., Coulam, Brian Acacio: Подобрява ли имунотерапията за лечение на репродуктивна недостатъчност живите раждания?, Институт по репродуктивна медицина; Acacio Fertility Center, Американски вестник за репродуктивна имунология, февруари 2012 г .;
B. Acacio, C. Coulam, J. Rinehart, L. Rinehart, S.C. Ng, R.G. Русев, С. Парет: Резултат от бременността след интралипидна инфузия при жени, които изпитват повтаряща се загуба на бременност, Център за репродуктивна медицина на Райнхарт, Имунологични лаборатории на Миленова; Институт за репродуктивна медицина Шер;
Румен Г. Русев, Габриел К. Елмаджиян, Мина Н. Минчева, Милена Атанасова, Емилияна И. Конова: Ефект на интралипид върху някои NK и Т-клетъчни маркери за активиране, Journal of Reproductive Immunology, март 2014;
Русев, Румен Г.; Акацио, Брайън; Ng, Siu C.; Coulam, Carolyn B: Продължителност на супресивния ефект на Intralipid върху функционалната активност на NK Cell, Американски вестник по репродуктивна имунология, том 60, Nr. 3, септември 2008 г., стр. 258-263 (6);
Synevo - имунофенотипиране на лимфоцити;
Kinderwunschklinik - Възможности за лечение - Имунотерапия с лимузина;
Център за плодовитост в Копенхаген - Кое е правилно и грешно по отношение на имунната терапия и интралипидното лечение при репродукция;