Издание 12011 разпределение на мазнините st; вчера, днес и утре
Причината за преразпределение на мазнините при хора, заразени с ХИВ, е неясна. Човек подозира многофакторен процес, в който участват собствените фактори на пациента, самата ХИВ инфекция и лекарствата за ХИВ. По принцип синдромът може да се появи при всички лекарствени комбинации. В миналото се наблюдава загуба на мазнини, по-специално при аналози на тимидин. Ето защо тези лекарства днес се използват рядко. Лечението е трудно. Смяната на лекарството не отменя физическите промени. Лекарства като сенсибилизатори на инсулин, редуктори на мазнини, хормон на растежа и др. Също досега не са имали огромен успех. Пластичната хирургия е ефективна, но скъпа.
Георг Беренс, Хановер
Фиг. 1 Липоатрофия. Значителна загуба на мазнини в областта на бузите. www.aids-images.ch
Фиг. 2 Липоатрофия. Стесняване на подкожната мастна тъкан на бедрото. Вените изпъкват. www.aids-images.ch
Честота, диагностика и причини
Нарушенията на разпределението на мазнините принадлежат към "синдрома на липодистрофията". В допълнение към загубата или натрупването на мазнини, този синдром включва и метаболитни промени, а именно нарушения на метаболизма на мазнините и захарта. Терминът се е утвърдил, въпреки че към днешна дата няма нито единна дефиниция, нито утвърдена класификация. Може да се използва дори определението, предложено от Андрю Кар, Сидни, което включва възраст, пол, продължителност на ХИВ инфекцията, съотношение на талията и ханша, анионна разлика, HDL, съотношение на мазнини в багажника и крайниците и коефициент на интра- и екстраабдоминална мазнина. не налага. Това обстоятелство изключително затруднява клиничната диагностика и научните изследвания.
честота
Преобладаването на нарушенията в разпределението на мазнините е дадено в литературата като 75%, като тези цифри идват от по-стари проучвания до 2005 г. Препоръчваните днес терапии за нелекувани пациенти очевидно водят до тези нарушения много по-рядко и честотата на клинично очевидните нарушения на разпределението на мазнините след две години терапия е около 5%. Промени в образа на тялото по принцип могат да възникнат при почти всички комбинации от лекарства. Рискът от преразпределение на мазнините се увеличава с продължителността на терапията, с възрастта и степента на имунната недостатъчност и по този начин остава актуален за дългосрочно управление, въпреки съвременната терапия. Децата могат да бъдат засегнати, както и възрастните.
Преобладаването на инсулинова резистентност и нарушения на глюкозния толеранс, които също са част от синдрома на липодистрофията, е между 20 и 50% в литературата, в зависимост от терапевтичните комбинации, и е най-високо при пациенти с централно натрупване на мазнини и терапия с инхибитори на протеаза.
Клинична картина
При липоатрофията има повече или по-малко изразена загуба на подкожна мастна тъкан. Лицето (периорбитално, устно, темпорално), седалището и ръцете и краката са засегнати предимно (фиг. 1 и 2). По-малко наблюдаваната загуба на подкожна мазнина днес може да се случи изолирано или заедно с липохипертрофия. Натрупването на мазнини се наблюдава предимно в корема (висцерална мастна тъкан). С течение на времето мускулите и черният дроб могат да станат мастни. Мастните накладки в дорзоцервикалната област (така наречената „бича шийка“ или „биволска гърбица“) или по стомаха са редки (фиг. 3 и 4).
Фиг. 3 Липохипертрофия. Бик на шията и натрупване на висцерални мазнини. Р. Паули
Фиг. 4 МРТ секционни изображения в областта на лицето, шията, корема и бедрата.Мастната тъкан е показана тук в светло сиво. От лявата страна има изображения на пациент със снимка на смесена липодистрофия (с липоатрофия и едновременно натрупване на мазнини). От дясната страна се вижда пациент без данни за липодистрофия. М. Бикел
Диагноза
Поставянето на клинична диагноза на нарушение на разпределението на мазнини не е трудно за опитен практикуващ ХИВ в случай на изразени нарушения. В случай на ранни/леки форми обаче диагностиката е трудна, особено след като няма ясни критерии и процесът е постепенен. Ранен клиничен признак на липоатрофия може да включва изпъкване на вените на ръцете и краката и намаляване на мазнините по бузите. Трябва да се отбележи обаче, че както хората без ХИВ инфекция, така и нелекуваните ХИВ-заразени хора могат да имат малко подкожни мазнини. Формата на тялото също се променя с течение на живота и талията често се увеличава с годините. По-лесни - но и по-малко прецизни - са антропометричните методи като измерване на обиколката на талията или съотношението между талията и ханша. Измерванията на дебелината на кожните гънки са лесни и нямат странични ефекти, но трябва да се извършват от човек, който има опит с тази техника. Измерването на телесния състав чрез анализ на биоимпеданса е неподходящо за диагностициране на нарушения на разпределението на мазнините.
В клинични проучвания регионалното съдържание на мазнини се определя с помощта на DEXA ("двойна енергийна рентгенова абсорбциометрия"), CT, MRI или сонография. С тези методи могат да бъдат измерени промените в разпределението на мазнините в сравнение с контролните групи, преди да станат клинично явни. Техниките за изображения варират от сагитални сканирания на корема или крайниците до сложни триизмерни реконструкции. Всички тези методи се използват рядко, дори при научни изследвания и позволяват само обективно сравнение на промените в две различни групи. Тези процедури не са рентабилни за отделни пациенти и поради силните междуиндивидуални колебания не са от значение по отношение на „нормалното“ разпределение на периферната и централната мастна тъкан.
Физическите промени често са придружени от сложни метаболитни нарушения. Те включват периферна и чернодробна инсулинова резистентност, нарушения на глюкозния толеранс, захарен диабет, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, високо съдържание на свободни мастни киселини и нисък HDL холестерол. Тези промени не рядко са по-трудни за лечение, отколкото при серонегативни пациенти и не рядко метаболитните явления предхождат клиничната проява на преразпределение на мазнините.
Сърдечно-съдов риск
Фиг. 5 Рискови фактори за атеросклероза при ХИВ инфекция.
Фиг. 6 ACTG 5142. Честота на липоатрофия след 96 седмици при различни режими. Загубата на мазнини се наблюдава значително по-често при аналозите на тимидин, отколкото при тенофовир.
По-нови проучвания показват увеличение на сърдечно-съдовия риск от ХИВ или от АРТ. Преразпределението на мазнините само по себе си едва ли увеличава риска от инфаркт на миокарда, но вероятно е част от метаболитните процеси, които напр. нарушение на липидния метаболизъм може да доведе до увеличаване на риска (Фиг. 5). Синдромът на липодистрофия с натрупване на мазнини е физически и метаболитно много подобен на така наречения "метаболитен синдром" (затлъстяване на багажника, хипертония, инсулинова резистентност и хиперлипидемия), който също е свързан с повишен риск от инфаркти.
Много причини
Причините за преразпределение на мазнините са неизвестни. Генезисът вероятно е многофакторен, т.е. Включени са HIV инфекция, антиретровирусно лечение, както и собствените фактори на пациента и системни или локални възпалителни процеси. Много може да се предположи, че липоатрофията и централното затлъстяване или комбинацията от двете са израз на независими процеси на развитие. Обсъдени са нарушения на диференциацията на адипоцитите, провоспалителни цитокини (TNF-α) и митохондриални увреждания на клетките.
Липоатрофия и NRTI
Периферна, подкожна загуба на мазнини се наблюдава при NRTI, особено при тимидинови аналози (напр. Ставудин, зидовудин) (фиг. 6). За разлика от това, увеличаването на коремните мазнини е доста рядко при NRTI. Нарушаването на митохондриалния енергиен метаболизъм, причинено от NRTIs, известни също като D лекарства, се обсъжда като причина за липатрофия. Ензимът полимераза-γ е отговорен за репликацията на митохондриална ДНК (mtDNA). Този ензим е подобен на обратната транскриптаза и се инхибира от NRTI. Това води до изчерпване на mtDNA, включване в mtDNA с преждевременно прекратяване на веригата, увреждане на митохондриалните ензими, отделяне на окислителното фосфорилиране и индуциране на апоптоза. Това може да доведе до стесняване на подкожната мастна тъкан, както и до други описани странични ефекти на NRTIs като миопатия, хиперлактатемия, микровезикуларна стеатоза, стеатохепатит с лактатна ацидоза. Може би допълнителни или алтернативни механизми, като участва в нарушаването на генната регулация на митохондриите и адипоцитите.
Натрупване на мазнини и АРТ
За разлика от липоатрофията, няма ясна връзка между липохипертрофията и някои антиретровирусни лекарства/класове лекарства. Когато преразпределението на мазнините беше описано за първи път, комбинациите от тимидинови аналози и протеазни инхибитори бяха най-широко използваната схема. Последните проучвания обаче показват, че протеазните инхибитори водят до нарушения на метаболизма на мазнините и захарта по-често от другите класове вещества, но не непременно до натрупване на мазнини.
Проф. Георг Беренс, Клиника по имунология и ревматология, Медицинско училище в Хановер, Carl-Neuberg-Strasse 1, 30625 Хановер, имейл: [email protected]
Маркус Бикел, Франкфурт
Препоръки за терапия
Като пример, трябва само да се има предвид огромната хетерогенност на германския ХИВ колектив. Как може историята на теглото на 55-годишен, с наднормено тегло, неспортсменски мъж, който никога не е страдал от СПИН, да бъде сравнена с тази на 23-годишен тайландски пациент, който е имал силно поднормено тегло поради туберкулоза преди започване на терапията с ХИВ, дори ако и двамата са били хипотетични пациенти? да започнете същата ХИВ терапия със същата доза? Поради тези причини в тази статия бяха разгледани само проучвания и мета-анализи (т.е. резюмета на много подобни, по-малки изследвания), за които може да се направи окончателно изявление въз основа на достатъчно голям брой участници в изследването.
Общи мерки
Едва ли има проучвания за общи мерки за избягване или подобряване на нарушенията в разпределението на мазнините. По-малки проучвания и мета-анализ обаче показват, че намаляването на теглото чрез диета в комбинация с редовен спорт за издръжливост води до подобряване на информираността на тялото, а също и натрупването на мазнини в корема. Съответно подобрение на липоатрофията не може да бъде показано в тези проучвания. Това едва ли е изненадващо и препоръките, получени от това, практически не се различават от общите препоръки за предотвратяване на затлъстяването. Препоръката е да спортувате на издръжливост поне 3 пъти седмично в продължение на поне 45 минути (за предпочитане отборни спортове, тъй като мотивацията тук е по-висока) и да се храните с ниско съдържание на въглехидрати, с високо съдържание на фибри и разнообразна диета. Но колкото и проста да е тази препоръка, трудно е да се приложи (особено за работещите хора) в действителност.
Специални мерки
Фиг. 7 ЯМР изображения на напречното сечение на корема на нивото на пъпа. Мастната тъкан е показана в светло сиво. Картината вляво показва картината на често срещано затлъстяване с повишена подкожна мастна тъкан (SAT) с едновременно незабележима вътрешна коремна мастна тъкан (ДДС). Картината вдясно показва точно обратното, а именно изразен спад на SAT с прекомерен ДДС, съответстващ на пълната картина на смесена липодистрофия (с липоатрофия и едновременно натрупване на мазнини). М. Бикел
Фигура 8 Сравнение на влиянието на намаляването на дозата на ставудин върху mtDNA в мастната тъкан. След намаляване на дозата има значително увеличение на mtDNA след 48 седмици. McComsey GA, et al. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1290-1296
Фиг. 9 Корекция на липоатрофия с филъри по лицето. Преди и след. www.aids-images.ch
Избягването на аналози на тимидин е довело до значително намаляване на разпространението на липоатрофия. Във всички насоки за първоначална ХИВ терапия аналозите на тимидин вече не са избраният агент. В много проучвания при пациенти с вече съществуваща липоатрофия при терапия, съдържаща аналог на тимидин, след заместването на тези вещества с други N (t) RTI (например с тенофовир или абакавир) или дори с ХИВ терапия без NRTIs, се наблюдава увеличение на периферна мастна маса. Трябва да се отбележи, че предишната продължителност на терапията с тимидиновите аналози играе важна роля. Колкото по-дълъг е периодът на поглъщане на тимидиновите аналози и колкото по-изразена е липоатрофията, толкова по-ниско е увеличението на мазнините по крайниците. В няколко проучвания нарастването на мастната тъкан на ръцете и краката се появява едва след 48 седмици или повече и понякога продължава до три години след смяната (фиг. 7). Тези резултати са в пълно съгласие с хипотезата за митохондриално увреждане на периферната мастна тъкан и се считат за потвърдени.
Някои пациенти обаче не могат да бъдат сменени, напр. поради известна лекарствена резистентност или висок вирусен товар в централната нервна система. За такива отделни случаи, след внимателно претегляне на предимствата и недостатъците, дозата (особено на ставудин/d4T) може да бъде намалена, тъй като някои малки (но не ясно убедителни) проучвания показват, че това също води до намаляване на липоатрофията може (фиг. 8). В подпроучване на SMART, най-голямото изследване на терапевтичната стратегия в света, се наблюдава увеличение на периферната мастна тъкан след една година на пълно прекратяване на терапията с HIV. Прекратяването на лечението обаче е свързано с по-висока смъртност при SMART, поради което проучването е спряно по-рано. Следователно прекратяването на терапията със сигурност не е добър вариант, особено не в дългосрочен план. Нито може да се препоръча отлагане на началото на терапията с ХИВ. В няколко кохортни анализа лошото имунно състояние с ниски CD4 клетки повишава риска от загуба на периферна мастна тъкан.
Опити за терапия с добавки или лекарства, напр. с антиоксиданти, уридин, сенсибилизатори на инсулин и средства за понижаване на липидите в кръвта, не могат да покажат пионерски ефект, така че те не могат да бъдат препоръчани.
Козметичните интервенции, особено имплантирането на мазнини за липоатрофия в областта на лицето, имаха добри дългосрочни резултати в няколко много малки проучвания. Инжектирането с различни пълнежни материали вероятно е възможно и за краткосрочна козметична корекция и в сравнение с имплантирането на мазнини е много по-евтино и по-лесно (Фиг. 9).