Исавуконазол - ново азолово противогъбично лекарство за инвазивни гъбични инфекции
Ingo Stock, Бон
Исавуконазол е ново производно на триазол с добра активност срещу многобройни гъби, включително Aspergillus и много видове Mucoraceae. Наскоро беше одобрен от Европейската комисия за лечение на възрастни с инвазивна аспергилоза или мукормикоза. Рандомизирано, двойно-сляпо проучване показа, че неговата ефективност при терапията на инвазивна аспергилоза не отстъпва на конвенционалното лечение с вориконазол. В допълнително отворено проучване може да бъде документирано, че изовуконазол при терапията на инвазивна мукормикоза води до подобни резултати като стандартната терапия с амфотерицин В и позаконазол. Подобно на други азоли от второ поколение, изавуконазол се предлага в интравенозна и перорална форма, има благоприятни фармакокинетични свойства и се понася по-добре и по-малко взаимодействия с други вещества от вориконазол.
Лекарствена терапия 2016; 34: 478-81.
Инвазивната аспергилоза и мукормикозите са гъбични заболявания с висока смъртност и малко възможности за лечение. В допълнение към амфотерицин В, веществата, използвани при тези заболявания, включват предимно азолни антимикотици от второ поколение като позаконазол (Noxafil ®) и вориконазол (VFend ®). Те показват широк спектър на активност и се предлагат в орални и интравенозни формулировки. При прием на тези вещества обаче има много лекарствени взаимодействия, някои сериозни нежелани ефекти и известна бионаличност, която е силно зависима от индивида, който трябва да се има предвид. Исавуконазол (Cresemba ®) е одобрен от Европейската комисия през ноември 2015 г. като азолов антимикотик от второ поколение за лечение на възрастни пациенти с
- инвазивна аспергилоза, или
- Мукормикоза, която не може да се лекува с амфотерицин В.
Преди това противогъбичното лекарство е било определено като лекарство сирак.
Механизъм на действие и структура
Исавуконазол има предимно фунгициден ефект. Подобно на повечето други азоли, той инхибира зависимото от цитохром Р450 (CYP) ланостерол-14-алфа-деметилаза, което е от съществено значение за синтеза на ергостерол в клетъчната мембрана на гъбичките [4]. Инхибирането на ензима води до натрупване на метилирани стероли в мембраната, което променя техните свойства. В резултат на това в мембраната се натрупват токсични предшественици на ергостерол, което в крайна сметка води до смъртта на гъбичната клетка [4].
Изавуконазол е един от триазолите в азолните антимикотици. Страничното рамо на молекулата (Фиг. 1) причинява по-силно свързване с джоба за свързване в протеина CYP51, който е отговорен за широкия спектър на активност на веществото и за активността срещу някои гъби, които са устойчиви на други азоли [4].
Фиг. 1. Структура на исавуконазол
Фармакокинетика и дозировка
Исавуконазониевият сулфат, пролекарството на изовуконазол, се предлага във венозни и перорални форми. След интравенозно и орално приложение предшественикът бързо се разделя от плазмените естерази в активната съставка [13]. Дозировката за инфузии и перорално приложение е една и съща: шест дози от 200 mg изавуконазол всяка се дават на всеки осем часа за период от 48 часа (натоварваща доза), последвано от поддържаща доза от 200 mg веднъж дневно [1]. Продължителността на лечението зависи от отговора на пациента към лечението. Ако терапията продължава повече от шест месеца, трябва внимателно да се прецени съотношението риск-полза [1].
За разлика от вориконазол и позаконазол, изовуконазониевият сулфат е лесно разтворим във вода. Следователно интравенозната формулировка не изисква разтваряне от циклодекстринов носител. По този начин се елиминира нефротоксичността, свързана с циклодекстрин-носител, наблюдавана при интравенозно приложение на вориконазол и позаконазол [15].
Исавуконазол проявява линейна и зависима от дозата фармакокинетика при здрави възрастни. Оралната бионаличност е 98% [10, 11], така че е възможно да се превключва между орална и интравенозна форма на приложение. Абсорбцията на веществото не се влияе от приема на храна [9]. Серумната концентрация на активната съставка показва само незначителни разлики в зависимост от индивида [13]. Исавуконазол има голям обем на разпределение, терминален полуживот от 100 до 130 часа и е свързан с повече от 99% с човешките плазмени протеини [10, 11]. Веществото се екскретира с фекалиите и урината [1]. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност или при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане [1, 12].
In vitro активност и резистентност
Исавуконазол има широк спектър на действие. Подобно на вориконазол и позаконазол, веществото показва добра in vitro активност срещу всички видове Candida, включително C. Gilliermondii, C. krusei и C. glabrata [1, 8, 14]. Въпреки това, минималните инхибиторни концентрации (MIC) срещу последните „гъбички с дрожди“ са по-високи в сравнение с други видове Candida (раздел. 1). Резистентни на флуконазол и/или вориконазол щамове на C. glabrata се откриват частично от изавуконазол (MIC 1 до> 8 µg/ml) [2].
Раздел 1. In vitro чувствителност на избрани гъби към исавуконазол [2, 3, 8, 17]
MIC обхват
[µg/ml]
MIC: минимална инхибиторна концентрация; MIC50: максимална MIC стойност за 50% от всички щамове на тестваната популация; MIC90: максимална MIC стойност за 90% от всички щамове на тестваната популация
Исавуконазол обикновено е ефективен срещу други „гъбички с дрожди“ като Cryptococcus, Rhodoturula, Trichosporon видове и Saccharomyces cerevisiae [7, 14]. Видовете Aspergillus като A. fumigatus, A. flavus и A. niger също се регистрират от isavuconazole (раздел. 1). Исавуконазол е частично активен срещу щамове на A. fumigatus, които са устойчиви на други азоли. Щамовете на A. fumigatus с кръстосана резистентност към всички азоли (включително изавуконазол), които се появяват в Европа през последните години, обикновено имат мутации в гените CYP51, кодиращи ланостерол 14-алфа-деметилаза [3, 16]. Исавуконазол е активен и срещу повечето дерматофити. От друга страна, веществото няма или има само ограничена ефективност срещу видове Fusarium и някои видове Scedosporium [7, 14]. Гъбите от семейство Mucoraceae (ред: Mucorales) често са устойчиви на конвенционалните азоли (с изключение на позаконазол) [7]. За разлика от това, изавуконазол показва сравнително добра in vitro активност срещу множество клинично значими видове Mucoraceae (раздел. 1).
Клинично приложение
От решаващо значение за одобрението на изавуконазол за лечение на инвазивна аспергилоза са резултатите от рандомизирано двойно-сляпо проучване, при което се изследва неинфериорността на изавуконазол в сравнение с вориконазол при първото лечение на инвазивна аспергилоза и други инвазивни гъбични инфекции (SECURE проучване) [5, 7]. 516 пациенти с доказана или подозирана инвазивна гъбична инфекция са рандомизирани в съотношение 1: 1 и са получавали или изавуконазол, или стандартна терапия с вориконазол. От 231 пациенти с доказана или подозирана инвазивна аспергилоза, 123 са получили изавуконазол и 108 - вориконазол. Средната продължителност на лечението е била 45 дни, а основната крайна точка на проучването е смъртността от всички причини на 42-ия ден.
Смъртността на 42-ия ден не се различава значително в проучваните рамена (всички пациенти: 19% в рамото на изавуконазол срещу 20% в рамото на вориконазол, с инвазивна аспергилоза: 19% срещу 22%). Клиничният отговор (пълен или частичен отговор) също е сходен (всички пациенти: 35% в рамото на изавуконазол срещу 36% в рамото на вориконазол, с инвазивна аспергилоза: 35% срещу 39%).
токсичност
Към днешна дата клиничните проучвания на исавуконазол се понасят сравнително добре. В проучването SECURE при изоваконазол са открити значително по-малко хепатобилиарни нарушения (9% срещу 16%, p = 0,016), кожни и подкожни тъканни промени (33% срещу 42%, p = 0,037) и зрителни нарушения (15% срещу 27%)., p = 0,002), както е документирано за вориконазол [5, 18]. Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението с изавуконазол, включват стомашно-чревни събития като гадене, повръщане, диария, коремна болка и запек, диспнея или остра дихателна недостатъчност, кашлица, болки в гърба, гръдна болка, главоболие, сънливост, обриви, сърбеж и често се появяват хипокрит и тромбофлебит повишени стойности на чернодробните ензими до [1, 18]. За разлика от други триазоли, които удължават QT интервала, изовуконазол често показва зависимо от концентрацията съкращаване на QT интервала [1]. В проучване с 257 пациенти, които са били засегнати от инвазивни гъбични инфекции, 17 (7,5%) пациенти показват QT съкращение за повече от 60 милисекунди (в сравнение с изходното ниво) на изавуконазол [15]. Клиничното значение на съкращаването на QT интервала е неясно [7].
Лекарствени взаимодействия и противопоказания
Заключение
Поради добрата си активност срещу Aspergillus и много видове Mucoraceae, благоприятната му фармакокинетика, по-малък брой лекарствени метаболитни взаимодействия в сравнение с вориконазол и сравнително добрата му поносимост, изовуконазол със сигурност скоро ще бъде постоянен елемент при лечението на инвазивна аспергилоза и мукормикози. За да може окончателно да се оцени значението на веществото при лечението на тези редки заболявания, се изискват сравнителни изследвания с други антимикотици (по-специално амфотерицин В). В този контекст си струва да се спомене, че изовуконазолът е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на мукормикози без ограничения по отношение на други терапии и в Европа, когато не могат да се използват формулировки с амфотерицин В. По-нататъшни проучвания ще изяснят до каква степен изовуконазол може да се използва и при инвазивни гъбични инфекции с други редки патогени. Резултатите, получени от проучването VITAL, са обнадеждаващи [13]. За разлика от това, изглежда, че изовуконазол отстъпва на стандартната терапия на ехинокандините при инвазивни инфекции с Candida [18].
Д-р обратно нат. Ingo Stock учи биология в Бон с фокус върху микробиологията. По време на докторантурата си в Института по медицинска микробиология и имунология (Катедра по фармацевтична микробиология) там той се занимава с естествената антибиотична чувствителност на Enterobacteriaceae и характеризира, наред с други неща, бета-лактамазите на Йерсиния. Инго Сток е писател на свободна практика от 2001 г. и редовно пише статии за лекарствена терапия и медицински месеци за фармацевти.