Инкретини, секреция на инсулин и диабет медицина

медицина

  • Начало на страницата
  • обобщение
  • Действия на панкреаса .
  • Екстрапанкреатични действия .
  • Нулизиготни мишки .
  • GLP-1 и .
  • Заключения
  • Препратки
  • Списък на фигурите

Инкретини, секреция на инсулин и диабет

Глюко-инкретинови хормони при секреция на инсулин и диабет

Институт по физиология, 27, rue du Bugnon, 1005 Лозана, Швейцария

Поглъщането на хранителни вещества предизвиква сложен хормонален отговор, насочен към стимулиране на използването на глюкоза в черния дроб, мускулите и мастната тъкан, за да се сведе до минимум повишаването на нивата на кръвната глюкоза. Секрецията на инсулин от β клетки на панкреаса играе основна роля в този отговор. Въпреки че секреторният отговор на β-клетките се контролира главно от нивата на кръвната глюкоза, секретираните в отговор на приема на храна чревни хормони имат важна роля за усилване на стимулираната от глюкозата секреция на инсулин. Тези глюко-инкретинови хормони са GLP-1 (глюкагоноподобен пептид- 1) и GIP (глюкозависим инсулинотропен полипептид). Тяхното действие върху панкреатичните β клетки зависи от свързването със специфични G-свързани рецептори, свързани с активирането на аденилил циклазния път. В допълнение към ефекта си върху секрецията на инсулин, двата хормона също стимулират производството на инсулин на транскрипционно и транслационно ниво и положително регулират β клетъчната маса. Тъй като глюкозозависимото инсулинотропно действие на GLP-1 се запазва при пациенти с диабет тип 2, този пептид сега е разработен като ново терапевтично лекарство за това заболяване.

GIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид) е пептид от 42 аминокиселини, произведен от К клетки в дванадесетопръстника. Неговата секреция се стимулира от глюкоза и мастни киселини. GLP-1 (глюкагон като пептид- 1) се произвежда в L клетки на йеюнума и илеума чрез диференциален протеолитичен механизъм на разцепване на молекулата на препроглюкагон (Фигура 1) [1]. Секрецията на GLP-1 се стимулира главно от глюкоза, благодарение на директен механизъм за разпознаване на нивото на L клетките, но вероятно също и от индиректен механизъм, включващ ентеричната нервна система. Това може да обясни едновременността на секрецията на GIP и GLP-1 след прием на храна, докато клетките, които ги произвеждат, са разположени съответно в проксималната и дисталната част на червата.

Механизъм на образуване на GLP-1 (глюкагон като пептид-1). Пред-про-глюкагоновата молекула се експресира в L клетки на червата и α клетки на ендокринния панкреас. Диференциалните протеолитични механизми на разцепване водят и при двата клетъчни типа до производството на пептиди с различна биологична активност. В чревните клетки про-глюкагонът се разцепва, за да произведе глицентин и оксинтомодулин, чиито физиологични роли при нормално наблюдавани циркулиращи концентрации все още не са идентифицирани. GLP-1, който може да бъде в амидирана форма (наречена GLP-1 (7-37) или GLP-1 (7- 36) амид), и GLP-2 са двата основни биологично активни пептида. В α клетките на панкреаса не се произвеждат GLP-1 и GLP-2 или само в относително много малки количества, като тогава глюкагонът е най-разпространеният активен биологичен пептид. GRPP: свързан с глицентин полипептид; MPF: основен пептид, получен от проглукагон; IP2: интервенционен пептид 2; GLP-1 и -2: глюкагон като пептид-1 и -2.

Панкреатични действия на GIP и GLP-1

В β клетките на панкреаса, GIP и GLP-1 се свързват със специфични хептахелови рецептори, свързани с активирането на аденилат цилаза и производството на цикличен AMP [2, 3]. Инсулинотропният ефект на тези хормони се наблюдава само при наличие на концентрации на глюкоза, равни или по-големи от нормогликемията [4]. Следователно глюкоинкретините са потенциращи за глюкозния ефект и нямат ефект върху секрецията на инсулин при липса на това хранително вещество. Молекулните механизми, чрез които увеличаването на вътреклетъчния сАМР стимулира глюкозния сигнален път, все още не са напълно изяснени. Оказва се обаче, че тази стимулация включва път, зависим от активирането на протеин киназа А (в зависимост от сАМР). Описан е също път, независим от протеинкиназа А [5]: зависи от взаимодействието на сАМР с протеина AMPc-GEF (или Epac2), който образува комплекс (AMPc-GEF-Rim1), способен да стимулира активността на малък G протеин (Rab3), участващ в екзоцитозата на инсулиновите гранули.

(→) m/s 1996, n ° 3, p.386 и 392

Екстрапанкреатични действия на GLP-1

За да се измери интересът на GLP-1 към новите терапевтични подходи, е необходимо също така да се разбере интегрираната му роля на нивото на организма. По този начин GLP-1 също има важен ефект върху други физиологични функции, участващи в поддържането на въглехидратната и енергийната хомеостаза. Едно от първите признати екстрапанкреатични действия на GLP-1 е способността му да забавя изпразването на стомаха [11]. Този ефект зависи от целостта на блуждаещия нерв, което показва, че GLP-1 е вероятно да действа чрез разпознаване от автономната нервна система [12]. Последицата от забавянето на изпразването на стомаха е намаляване на скоростта на абсорбция на глюкоза от чревния епител и следователно намаляване на трептенията в кръвната захар след хранене.

GLP-1 може също да има ефект върху намаления прием на храна, както е наблюдавано по време на интрацеребровентрикуларно приложение на GLP-1 при плъхове [13] (→). Системното ежедневно приложение на екзендин-4 при плъхове за период от няколко седмици също води до намален прием на храна и телесно тегло [14]. Тези ефекти вероятно са вторични при намаленото изпразване на стомаха, докато тези, предизвикани от интрацеребровентрикуларни инжекции на GLP-1, са резултат от промени в активността на нервните вериги, контролиращи приема на храна. Възможността GLP-1 да модулира активността на тези невронни вериги се подкрепя и от наличието на GLP-1 рецептори в хипоталамуса и неврони, продуциращи GLP-1 в мозъчния ствол (ядро на единичен сноп и площ postrema), които проектират аксони в хипоталамуса [15].

(→) m/s 1997, n ° 2, стр.278

GLP-1 също играе важна роля за функционирането на хепатопорталния глюкодетектор. Този глюкодетектор реагира на наличието на глюкозен градиент между порталната вена и периферната кръв [16], както се вижда по време на прием на храна. Той активира съхранението на глюкоза в черния дроб, употребата на глюкоза от определени мускули и кафява мастна тъкан, потиска секрецията на глюкагон, индуцирана от хипогликемия и предизвиква спиране на приема на храна. В неотдавнашна работа показахме, че способността на този детектор да се активира от глюкоза и да стимулира глюкозния клирънс от периферните тъкани зависи от наличието на функционален GLP-1 рецептор [17].