InfoCancer - ARCAGY - GINECO - Местоположения - Рак на кръвта - Хемопатии - Множествен миелом

Протеазомата е отговорна за разграждането на клетъчните протеини. Чрез разграждането на тези протеини и клетъчните растежни фактори той регулира клетъчния растеж и апоптоза или програмирана клетъчна смърт. По-точно, протеазомата разгражда денатурирани или анормални протеини, като тези в туморите.

КАКВО ЗНАЕМ.

Функционалната протеазома е необходима за оцеляването на всяка клетка.
Злокачествените клетки са много по-чувствителни към проапоптотичните ефекти на протеазомното инхибиране, отколкото нормалните клетки. Поради това свойство, протеазомното инхибиране намалява пролиферацията, както и оцеляването на миеломните клетки, като блокира тяхното прогресиране през клетъчния цикъл и понижава експресията на инхибиторите на апоптозата.

ПОНАСТОЯЩЕМ.

Протеазомните инхибитори са показани при мултиплен миелом, техните ефекти зависят от дозата.
Бортезомиб е първият разработен протеазомен инхибитор (обратим инхибитор). Тогава е разработено второ поколение протеазомен инхибитор, карфилзомиб, който се различава от бортезомиб с необратимото инхибиране на протеазомата.

Въпреки че профилът им полза/риск е благоприятен, тези лекарства са свързани с неблагоприятни ефекти като невропатии и сърдечно-съдови и хематологични токсичности, които изискват мониторинг.

Налични протеазомни инхибитори

БОРТЕЗОМИБ (VELCADE ™)

Накратко.

Това е първата молекула, разработена и пусната на пазара, която инхибира протеазомата. Той намалява пролиферацията, както и оцеляването на злокачествените клетки, като блокира прогресията им в цикъла и отрицателно регулира експресията на инхибиторите на апоптозата.
Експериментални проучвания потвърдиха, че Velcade ™, променяйки стабилността или активността на тези протеини, участващи в клетъчния цикъл, индуцира апоптоза на злокачествени миеломни клетки и изглежда щади нормалните клетки. Инхибирането на протеазомата също води до намаляване на адхезионния капацитет на миеломните клетки, намаляване на възстановителните способности на ДНК, придружено от потенциално възстановяване на чувствителността към разграждащите ДНК агенти, както и антиангиогенен ефект.

Неговите одобрени показания

Той е посочен в:

• Монотерапия или в комбинация с пегилиран липозомен доксорубицин или дексаметазон, за лечение на възрастни пациенти с прогресиращ множествен миелом, които са получили поне 1 предишно лечение и които вече са получили или не отговарят на условията за трансплантация на хематопоетични стволови клетки,
• В комбинация с мелфалан и преднизон, за лечение на възрастни пациенти с нелекуван преди това множествен миелом, които не отговарят на условията за интензивна химиотерапия, придружена от трансплантация на хематопоетични стволови клетки,
• В комбинация с дексаметазон (DV) или дексаметазон и талидомид (VTD), за индукционно лечение на възрастни пациенти с нелекуван преди това множествен миелом, отговарящ на изискванията за интензивна химиотерапия, придружена от клетъчна трансплантация на хемопоетични щамове,

На практика.

Velcade ™ е за интравенозно приложение. Началната доза е 1,3 mg/m². Цикълът на химиотерапия включва приложение на D1, D4, D8 и D11, последвано от 10 дни без лечение, т.е. 21-дневен цикъл на химиотерапия.

Като монотерапия са достатъчни 4 + 2 цикъла в случай на потвърден пълен отговор. В противен случай ще бъдат предписани общо 8 цикъла.
В комбинация с мелфалан и преднизон (VMD), 4 цикъла на бортезомиб на D1, D4, D8 и D11, последвани от 5 цикъла на D1 и D8, т.е. 9 цикъла във всички.
Други протоколи, които могат да се използват, са: Velcade ™, Lenalidomide, Dexamethasone (VRD), Velcade ™, Endoxan, Dexamethasone (VCD) или Velcade ™, Dexamethasone (VD)

Неговата толерантност

Най-честите нежелани реакции при монотерапията са храносмилателни разстройства, умора и анорексия, която обикновено е умерена.
Намаляване на тромбоцитите или тромбоцитопения се наблюдава в една трета от случаите с възстановяване за следващия цикъл на химиотерапия, рядко се придружава от неутропения или анемия (ПЪРВО ЗДРАВНО КАТАСТРОСТА ...

Талидомид е синтезиран през 1954 г. от немската лаборатория Grünenthal в Stolberg близо до Aix-la-Chapelle (Аахен на немски).

Талидомид под името Contergan ™ е въведен в Германия през 1956 г. като хапче за сън и след това се използва в края на 50-те години за своите антиеметични свойства (срещу повръщане). Тогава това лекарство се счита за ниско токсично и едно от основните му показания е гадене и повръщане по време на ранна бременност.

От края на 50-те до началото на 60-те години в Европа се раждат 12 000 деца със сериозни деформации на краката, ръцете, ръцете, ушите и вътрешните органи, което води до изтеглянето му от пазара през 1961 г.

Още през 1965 г. тази молекула е била тествана в онкологията, но по това време резултатите от изследванията са разочароващи.

През 1964 г. проф. Дж. Шескин от Еврейския университет в Йерусалим показа, че прилагането на талидомид подобрява пациентите с еритема нодозумна проказа, болезнено усложнение на проказата. Откриването на неговата ефикасност при лечението на проказа доведе до продължителното му използване под егидата на СЗО.

Ако приемем, че липсата на развитие на фетални крайници (агенеза), причинена от талидомид, може да бъде резултат от инхибиране на съдовото развитие, RJ D'Amato, MS Loughnan, E. Flynn и J. Folkman (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 ( 1994), стр. 4082–5) поставят основите на хипотезата, довела до използването на талидомид при лечението на множествен миелом.

ЕФЕКТИВНОСТТА НА ТАЛИДОМИД

За лечение на рецидиви

Времето за реакция е доста бързо, между 4 и 12 седмици, като максималният отговор се наблюдава през четвъртия месец. Средната продължителност на отговора е от порядъка на една година и около една четвърт от пациентите остават непрогресивни при тази монотерапия след две години.
Както качеството на отговора, така и интензивността на токсичността изглежда са зависими от дозата.
Последователната комбинация от високи дози дексаметазон увеличава степента на частичен отговор с повече от 50%.

В първия ред

Тъй като е установена ефикасността на талидомид при рецидивиращ миелом, две проучвания оценяват употребата му от първа линия в комбинация с дексаметазон.
Степента на отговор тогава е от порядъка на 60 до 70%, включително 10 до 15% пълни отговори.
Други проучвания показват ползата от комбинацията с химиотерапия. По този начин са разработени следните протоколи:

Протоколът MPT (Melphalan + Predinosone + Thalidomide)

Той се превърна в стандартен протокол и включва администрирането на 3 лекарства:

• Melphalan (M - Alkéran TM) се дава четири дни подред (D1 до D4), в дневна доза от 0,25 mg/kg, за пациенти на възраст от 65 до 75 години и 0,20 mg/kg, при - над 75 години, на всеки шест седмици
• Преднизон (P) се прилага в доза от 2 mg/kg/ден на същите дати като мелфалан (D1 до D4)
• Талидомид (Т) се предписва в дневна доза от 200 mg непрекъснато, между 65 и 75 години и 100 mg, след 75 години