Индуциран от макрофаги лектин тип С лежи в основата на индуцирана фиброза на мастната тъкан

индуциран

  • Теми
  • Резюме
  • Въведение
  • Резултати
  • Тъкани мастен Израз глоба при затлъстяване
  • Модификация на разпределение на липидите при мишки Минкъл KO
  • Подобрен глюкозен метаболизъм при мишки Минкъл KO
  • Намалена фиброза на мастната тъкан при мишки Минкъл KO
  • Намаляване на образуването на CLS в мастната тъкан на мишки Минкъл KO
  • Експресия на фиброгенни гени, стимулирани от Mincle в макрофаги
  • Стимулирано увеличение на миофибробластите в FCS
  • Трентил-стимулирана интерстициална фиброза в мастната тъкан
  • Дискусия
  • Методите
  • Реактиви
  • Животни
  • Хистологичен анализ
  • Хибридизация в ако ти
  • Проточни цитометрични анализи
  • Конфокален микроскопски анализ
  • Съдържание на колаген в мастната тъкан
  • Съдържание на триглицериди в черния дроб
  • Тестове за глюкоза и инсулинов толеранс
  • Уестърн блотинг на Akt
  • Анализ на серума
  • CT стимулация
  • Количествена PCR в реално време
  • Анализ на ДНК микрочипове
  • BMT експерименти
  • статистически анализи
  • Допълнителна информация
  • Присъединяване
  • Омнибус генна експресия
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация
  • коментари

Теми

  • Моноцити и макрофаги
  • Затлъстяване
  • Патогенеза

Резюме

Въведение

Тъй като мястото на кръстосано препращане между адипоцитите и макрофагите, има уникална структура в затлъстелата мастна тъкан, наречена коронна структура (CLS), където се смята, че макрофагите улавят остатъчни липидни капчици от мъртвите адипоцити 9, 10. Хистологично провъзпалителните M1 макрофаги се агрегират, за да образуват SLCs в затлъстела мастна тъкан на хора и гризачи. За разлика от това, М2 макрофагите са разпръснати в интерстициалните пространства между адипоцитите 10. За отбелязване е, че броят на CLS корелира положително със системната инсулинова резистентност при затлъстели лица 11, 12, което предполага патофизиологичната роля на CLS при възпалението на мастната тъкан и системния метаболизъм на енергия. Въпреки това е слабо разбрано как се образува мастна тъкан по време на затлъстяването и как тя участва в ремоделирането на мастната тъкан.

Тук показваме, че Mincle, когато се индуцира по време на развитието на затлъстяване, се локализира в макрофагите, съставляващи CLS в мастната тъкан. Интересното е, че мишките на Mincle KO са защитени срещу индуцирано от затлъстяване образуване на CLS и фиброза на мастната тъкан, последвано от намалено ектопично натрупване на липиди и инсулинова резистентност в черния дроб. Освен това, лечението с трехалоза-6, 6'-димиколат (TDM), гликолипид на микобактериална клетъчна стена, за който е известно, че е лиганд Mincle 13, индуцира образуването на CLS и интерстициална фиброза в мастната тъкан при мишки. Фината стимулация също така насърчава мощната експресия на гени, свързани с фиброза в макрофаги in vitro. Това проучване предоставя доказателства, че Mincle играе роля в кръстосаните препратки между адипоцитите и макрофагите в CLS, като по този начин води до активиране на фиброгенната програма. Нашите данни също така показват, че антагонизмът на Mincle в макрофагите предлага нова терапевтична стратегия за предотвратяване или лечение на индуцирана от затлъстяване фиброза на мастната тъкан и по този начин натрупването на ектопични липиди.

Резултати

Мастна тъкан Фина експресия при затлъстяване

( в ) Еволюция във времето на експресията на иРНК на Mincle и Emr1 (F4/80) в епидидималната мастна тъкан на мишки от див тип, хранени с HFD или SD за период до 50 седмици. Стойностите са средни ± седмично. Данните се анализират чрез несдвоен t тест; п = 5 до 11; † P †† P § P §§ P -, CD45 + CD11b - F4/80 - и CD45 + CD45 + CD11b + F4/80 +, изолирани от SVF, иРНК, Emr1, Acta2 (αSMA). Стойностите са средни ± wk; n = 4. ( д ) Процент на експресиращи Mincle клетки в различни FCS имунни клетки. Стойностите са средно за четири проби.

Изображение в пълен размер

Променено разпределение на липидите при мишки Mincle KO

( в ) Телесно тегло и тегло на мазнините и черния дроб на мишки Mincle KO и диви мишки на 16 седмици. Стойностите са средни ± седмично. Данните се анализират чрез дисперсионен анализ (ANOVA), последван от теста на Tukey - Kramer. ## P # P ## P ¶ P

( в ) Илюстрация на TDM-стимулирани експерименти, използващи SVF. FSVs, приготвени от епидидимална мастна тъкан на ob/ob мишки, бяха стимулирани с CT до 3 дни. ( б ) Ефект от CT стимулация върху експресията на иРНК на Mincle, Tnfa, гени, свързани с фиброзата (Tgfb1, Pdgfb, Timp1) и Acta2. Стойностите са средни ± седмично. Данните се анализират чрез несдвоен t тест; n = 4, ** P - CD31 - в FCS, богата на фибробласти, приготвена от епидидимална мастна тъкан на ob/ob мишки, използвайки системата за магнитно сортиране на клетки (MACS). Клетките бяха стимулирани с CT в продължение на 7 дни. ( д ) Ефект на CT стимулация върху експресията на иРНК на Acta2 и Col1a1 (колаген I). Стойностите са средни ± седмично. Данните се анализират чрез несдвоен t тест; n = 4, ** P

Въз основа на нашите наблюдения ние предполагаме ролята на Mincle за възпалението на мастната тъкан при затлъстяване (фиг. 8). По време на развитието на затлъстяване, експресията на Mincle се индуцира предимно от TLR4 в инфилтрирани макрофаги, както се съобщава по-рано 18. Активиран от ендогенен лиганд, освободен от умиращите адипоцити, Mincle участва в агрегирането на макрофаги, за да образува CLS, където има трайно взаимодействие между адипоцитите и макрофагите. Активирането на нарязването също индуцира експресията на гени, свързани с фиброза чрез Syk, като по този начин води до образуването на миофибробласти, вероятно чрез междуклетъчна комуникация между макрофаги и фибробласти. В резултат на свръхпроизводството на ECM може да се ограничи индуцираната от HFD хипертрофия на адипоцитите, която играе роля в натрупването на липиди в черния дроб и в непоносимостта към глюкоза.