Имунитет и възпаление при атеросклероза

Денис Улф

1 Катедра по кардиология и ангиология I, Университетски сърдечен център във Фрайбург, Германия

2 Медицински факултет, Университет във Фрайбург, Германия

Клаус Лей

3 Отдел по биология на възпалението, Институт по имунология La Jolla, Калифорния

4 Катедра по биоинженерство, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола

Резюме

Понастоящем има огромни експериментални и клинични доказателства, че атеросклерозата е хронично възпалително заболяване. Уроци от проучвания за асоцииране в целия геном, усъвършенствани in vivo образни техники, мишки за проследяване на трансгенни линии и клинични интервенционни проучвания показват, че както вродените, така и адаптивните имунни механизми могат да ускорят или ограничат атеросклерозата. Тук обобщаваме и обсъждаме патогенезата на атеросклерозата с фокус върху адаптивния имунитет. Ние обсъждаме някои ограничения на животинските модели и необходимостта от модели, които са пригодени за по-добър превод на човешка атеросклероза и в крайна сметка напредък в превенцията и лечението.

Обобщение

Твърди експериментални и клинични доказателства показват, че атеросклерозата е хронично възпалително заболяване. Проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS), образни тестове, трансгенни модели на мишки и клинични интервенционни проучвания показват, че както вродената, така и адаптивната имунна система могат да ускорят или забавят атеросклерозата. В тази статия обобщаваме патогенезата на артериосклерозата и обсъждаме по-специално ролята на адаптивната имунна система. Ние подчертаваме някои от ограниченията на животинските модели и подчертаваме необходимостта от разработване на модели, чиито резултати могат да бъдат по-добре пренесени върху хората и в крайна сметка да доведат до напредък в превенцията и лечението на атеросклероза.

LDL натрупването предизвиква възпаление на съдовата стена

Автоимунният отговор при артериосклероза

проучвания показват

Активирането на Т-клетките е отличителен белег на артериосклерозата. О: Когато се хранят със западна диета (WD), CD4 + Т помощни клетки от мишки apoe -/- с риск от атеросклероза изграждат значителна имунна памет, като повече от половината от Т клетките показват маркерите CD62L - CD44 + за T- Експресиращи ефекторни клетки с памет (TEM) и CD62L + CD44 + за клетки с централна памет (TCM) в сравнение с мишки без атеросклероза от див тип (WT). Б: В допълнение към повишеното активиране на Т-лимфоцитите, размерът на лимфните възли, дрениращи аортата и над-аортните артерии (шиен отдел на гръбначния стълб, аксиларни лимфни възли) се увеличава значително. Апое: аполипопротеин Е.

LDL: автоантиген в плака

Помощник на имунитет, зависим от Т-лимфоцитите при атеросклероза

възпаление

Т-клетъчна поляризация при артериосклероза. Наивните Т хелперни клетки (TH) се диференцират в ефекторни Т лимфоцити в плаката след представянето на антигенни пептиди от ApoB (аполипопротеин В) от антиген представящи клетки (APC). APC улавя (окислява) LDL холестеролни частици, обработва и представя пептиди от ApoB на MHC (основен комплекс за хистосъвместимост) -II. Т-клетката разпознава този комплекс чрез специфичен Т-клетъчен рецептор (TCR). Този процес се контролира от свързването на костимулиращи лиганди със съответните рецептори на Т клетките. Чрез костимулиращи сигнали и цитокини, освободени от APC, Т клетките експресират транскрипционни фактори (маркирани в клетките), които задвижват диференциацията в различни типове TH. Те експресират специфични цитокини, които могат да имат атеропротективен или проатерогенен ефект. Значението за артериосклерозата остава противоречиво за някои TH фенотипове. IL: интерлевкин; TGF: трансформиращ фактор на растеж

Ролята на други Т-лимфоцитни подмножества е по-малко известна. MHC-I-зависимите цитотоксични CD8 T лимфоцити могат да допринесат за възпаление в плаката и за растежа на некротичното ядро ​​(93, 94), но антигенната специфичност на тези CD8 лимфоцити все още не е проучена (95). Естествените лимфоцити-убийци (NK) могат да повлияят на антиген-специфичния имунитет на Т-лимфоцитите и директно да убиват заразени или туморни клетки. NK клетките се срещат в ниски концентрации в плака и могат да окажат влияние върху артериосклерозата (96). За разлика от по-ранните проучвания, последните проучвания показват, че естествените лимфоцити убийци не влияят на артериосклерозата (97–100). В допълнение, CD1d-зависимите природни убийци Т лимфоцити (NKT) могат да разпознават гликолипидни антигени. Някои NKT подмножества могат да изострят атеросклерозата, но свързаните с атеросклерозата гликолипиди, на които тези NKT лимфоцити реагират, са неизвестни (101-103).

Функцията на специфични за ApoB автореактивни хелперни Т лимфоцити

Хипотезата за смяна на трега: Как защитният отговор се превръща в патогенен отговор

имунитет

Намаляване на защитните регулаторни Т лимфоцити (Treg) в хода на артериосклероза. О: В хода на заболяването, наборът от Treg-доминирани антиген-специфични Т-клетки е затрупан от ефекторни Т-клетки (Teff) с предполагаема проатерогенна функция. Б: С течение на времето Tregs, които изразяват определящия транскрипционен фактор FoxP3, започват да изразяват алтернативни транскрипционни фактори на Т помощни клетки (TH) като RORγ-T (TH17), Bcl-6 (TFH) или T-bet (TH1). FoxP3 или се експресира съвместно, или изчезва. Тази промяна в FoxP3 с ниска експресия или FoxP3-отрицателни exTregs може да бъде причинена от антигенната специфичност на Т-клетката, цитокиновата среда в атеросклеротичната плака или натоварването на Т-клетката с вътреклетъчен холестерол. В: Тези наблюдения формират основата на концепцията за нарастващо заместване на защитния имунитет с артериосклеротичен отговор.

В лимфоцитите могат да влошат или подобрят артериосклерозата

възпаление

В1 лимфоцити

В1 лимфоцитите представляват първата линия на защита срещу често срещаните патогени.При мишките техният повърхностен фенотип е CD11b + CD43 + CD23 - B220 нисък CD19 +. Те могат да бъдат допълнително подразделени на B1a и B1b въз основа на повърхностни маркери и локализация (127). Повечето от В1 лимфоцитите се намират в перитонеалната кухина. Малко CD11b + B220 - CD19 + B1-подобни лимфоцити се откриват в артериосклеротичните плаки, които намаляват с увеличаване на артериосклерозата (24). В1 лимфоцитите секретират IgM, който се получава директно от ДНК на геномна зародишна линия (не се пренарежда). IgM от В1 лимфоцитите се свързва с фосфохолиновите групи, които се намират в бактериалната стена на Streptococcus pneumoniae. Същите IgM клонинги се свързват със специфични за окисляването епитопи в LDL и върху апоптотични клетки (128-130). Такива окислителни епитопи се произвеждат и в далака в случай на стерилно възпаление (131). При сърдечно-съдови заболявания нивата на IgM, които разпознават окислителните епитопи върху LDL или ApoB, са обратно корелирани с артериосклерозата и нейните усложнения (132–138). IgM срещу oxLDL инхибира поемането му в макрофаги, което има противовъзпалителен ефект (139, 140). Много проучвания за печалба и загуба на функция показват, че В1 лимфоцитите предпазват от артериосклероза (141–145).

В2 лимфоцити

IgG антителата се секретират от плазмени клетки, които узряват от В лимфоцити в зародишни центрове с помощта на TFH лимфоцити и преминават от IgM с нисък афинитет към производство на IgG антитела с висок афинитет (156). Титрите на IgG антитела срещу естествен и окислен LDL са положително корелирани с артериосклероза при мишки и хора (133, 147–149). Инхибирането на В2 лимфоцитите предпазва от артериосклероза (150–152), докато инхибирането на плазмените клетки насърчава артериосклерозата (153). Директната функция на IgG антителата при атеросклероза е противоречива: IgG срещу ApoB могат да влошат атеросклерозата (154) или да предпазят от атеросклероза (155, 156). Във фаза II клинично проучване GLACIER (цел на инхибирането на окисления LDL и активирания макрофаг чрез излагане на рекомбинантно антитяло), на участниците се прилага моноклонално IgG антитяло срещу човешки ApoB пептид; това не показва очаквания ефект на инхибиране на атеросклерозата (157). Изследването се основава на позитронно-емисионна томография с 8F-флуородеоксиглюкоза като биомаркер на възпалението в плаката вместо клинични сърдечно-съдови крайни точки. Това, краткият период на наблюдение от 85 дни и малкият брой участници може да са допринесли за провала на проучването.

За клинична употреба може да се разработи ваксинация срещу атеросклероза?

Ограничения на животинския модел

Клинични аспекти

Заключения

напредък

Тази работа беше подкрепена с безвъзмездни средства за D. Wolf от Германската изследователска фондация (DFG WO1994/1). K. Ley беше подкрепен с безвъзмездни средства HL115232, HL88093 и HL121697 от Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта.