Хронична ановулация

Общи аспекти

Яйчниците са два сдвоени органа, които са част от вътрешни полови органи на женската репродуктивна система. Основните им функции са: производството на яйцеклетки (овогенеза) и освобождаването на женски гамети (овулация) и хормонален секрет (естроген, прогестерон и нисък тестостерон).

този начин

Всеки месец, приблизително през 14-ия ден на менструалния цикъл процес на овулация при което вторичният ооцит се освобождава от зрелия фоликул и е в състояние да се оплоди нормално от една сперма.

Овулацията има не само един яйчников компонент, но и един невроендокринни, представен от хипоталамуса и хипофизната жлеза. По този начин в процеса на овулация можем да говорим за a ос хипоталамус-хипофиза-яйчник. Комуникацията между елементите на тази схема се осъществява от хормони. Най-важните хормони във веригата са: гонадотропин-освобождаващ хормон (Gn-RH), фоликулостимулиращ хормон (FSH), лутеинизиращ хормон (LH), естроген, прогестерон, инхибин и тестостерон. Въпреки че механизмите на хормоналното взаимодействие не са напълно изяснени, общото функциониране на тази ос е добре разбрано. [1]

Ако един от съставните елементи на оста хипоталамус-хипофиза-яйчник е засегнат от патологичен процес, Ановулация, определя се от неспособността на яйчниците да осигурят еволюцията на първичните фоликули и да освободят вторичния ооцит. Когато агресивният фактор, който причинява остра ановулация, не е или не може да бъде отстранен, хронична ановулация. Идентифицирани са 4 подкатегории на хронична ановулация:

1. хиперпролактинемична ановулация (хиперсекреция на пролактин);
2. хипогонадотропна ановулация (недостатъчна секреция на FSH и LH);
3. нормогонадотропна ановулация (съответстващ синтез на FSH и LH, но недостатъчен Gn-RH);
4. хипергонадотропна ановулация (синтез и повишена секреция на FSH и LH). [2]

Епидемиология

Счита се, че всяка жена по време на фертилния период ще има епизод на ановулация. По отношение на хроничната ановулация данните са още по-трудни за събиране, поради факта, че много от засегнатите хора не търсят медицинска помощ. Например в САЩ интервал от 6-15% сред женското население, с възраст, която позволява бременност. [3]

Хронична ановулация корелира с патологии като: хиперинсулинемия (високо ниво на инсулин в кръвта), инсулинова резистентност (дефицит на инсулинови рецептори), ранен стадий на диабет тип II (неинсулинозависим), дислипидемия (необичайно количество липиди в кръвта), заболявания сърдечно-съдови, хипертония, заболявания, свързани с женския генитален тракт (хиперплазия или рак на ендометриума), неврологични заболявания (епилепсия). Може да се асоциира и с невропсихиатрични лекарства (валпроева киселина). [4]

симптоми

Хроничната ановулация се проявява със следното специфични признаци:

  • отсъствие или нарушение на менструацията;
  • свръхчувствителност в гърдите;
  • увеличаване на размера на долната част на корема;
  • поведенчески промени (депресия, анорексия, тревожност, булимия, хроничен стрес). [5]

Тази симптоматика се оказва доста неясна и през повечето време лекарят ще извърши допълнителни проучвания за идентифициране на субстрата, причинил патологията. По този начин, по време на клиничния преглед, в зависимост от анализирания сегмент, лекарят може да идентифицира:

причини

Хиперпролактинемична ановулация

пролактин е хормон, секретиран от предната част на хипофизната жлеза (аденохипофиза). хиперпролактинемия се представлява от повишаване на серумната концентрация на този хормон до стойности от 400-500 IU (международни единици)/l или 20-25 ng/ml. Хиперпролактинемията се причинява от:

  • пролактиноми (тумори на хипофизата, произвеждащи пролактин);
  • тумори на хипофизата, които блокират нормалното функциониране на хипоталамуса;
  • ендокринни заболявания: първичен хипотиреоидизъм (тиреотропин-освобождаващ хормон или TRH причинява секреция на пролактин); синдром на поликистозните яйчници (намалява нивото на FSH, което води до нарушения на процеса на фоликулогенеза);
  • лекарства: невроепилептици (фенотиазини), антидепресанти (дибензазепини), антихипертензивни средства (резерпин), естроген във високи дози.

хиперпролактинемия засягат:

  • фоликуларно съзряване и стероидогенеза;
  • овулация;
  • процесът на лутеинизация (образуване на жълтото тяло);
  • нормално функциониране на жълтото тяло/лутеалното тяло.

Хиперпролактинемията е свързана с епизоди на спонтанна овулация което може да причини бременност.

Хипогонадотропна ановулация

Характеризира се с a дефектен синтез на гонадотропин (FSH и LH). Това може да бъде свързано с намалено обоняние и тогава диагнозата ще бъде Синдром на Калман.

Най-честата причина е остър или хроничен емоционален стрес. Патофизиологичният механизъм, чрез който стресът определя инхибирането на овулацията, е следният: в присъствието на стресор хипоталамусът ще се синтезира и пусне в кръвообращението кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH). Той ще стимулира секрецията и синтеза на хипофизата адренокортикотропен хормон (ACTH), който ще действа върху надбъбречната кора и ще индуцира секрецията на кортизол. Циркулиращ кортизол ще намали ефектите: лутеинизиращ хормон (LH), естрадиол (естроген) и прогестерон и vза да инхибира производството гонадотропин-освобождаващ хормон (Gn-RH), като по този начин причинява нарушения на овулацията.

Може да бъде свързано с: аденоми на хипофизата, краниофарингиоми, исхемия и хипофизна некроза.

Нормогонадотропна ановулация

Пациентите не са хипоестрогенни (произвеждат нормални количества естроген), но проблемът е насочен интермитентна, естествена секреция на Gn-RH. Обикновено се свързва с синдром на поликистозните яйчници.

Основната причина на синдрома на поликистозните яйчници е нарушаването на хистологичното и функционалното развитие на вторичните фоликули (антрали). Няколко вторични фоликула достигат етапа на зреене, вместо един-единствен, и съществуването на тези множество фоликули води до увеличаване на концентрацията в кръвта на естрадиол (естроген), който ще инхибира освобождаването на фоликулостимулиращ хормон (FSH) и по този начин фоликулогенезата се инхибира. След пълен преглед на пациента (клиничен и лабораторен) може да се посочи следното симптоми: високи серумни нива на андроген (причинява ановулация), непоносимост към глюкоза, нисък глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), менструални нарушения, акне, хирзутизъм, субфертилитет, леко наддаване на тегло, дисфункция на щитовидната жлеза и надбъбречната жлеза.

Хипергонадотропна ановулация

Са регистрирани повишени нива на FSH (фоликулостимулиращ хормон) и LH (лутеинизиращ хормон). Определя се хипертрофия на хипофизната клетка или съдово увреждане на аденохипофизата. причини са представени от: тумори на хипофизата (микро или макроаденоми), саркоидоза и исхемия (хипофизна апоплексия). Последователната свръхстимулация на яйчниците ще причини безплодие. [2], [6], [9]

Общ патофизиологичен механизъм

Фоликулостимулиращият хормон произвежда фоликулогенеза. Под този процес се разбира, че редица първични фоликули (съставени от първичен ооцит и фоликуларни клетки, заобикалящи първичния ооцит) ще започнат да се диференцират, следвайки три еволюционни етапа: стадият на първичния фоликул (еднопластов и след това многослоен), стадият на вторичния/антрален фоликул и накрая, стадият на зрелия фоликул/Graaf. Всеки месец само един първичен фоликул ще може да узрее (да достигне етапа на зрял фоликул), а останалите фоликули са в процес на атрезия (инволюция). В същото време първоначалният фоликул, който е влязъл в процеса на еволюция, ще се освободи инхибин, хормон, който инхибира секрецията на FSH.

След фоликуларното развитие първичният ооцит ще претърпи поредица от генетични промени, в резултат на което ще стане вторичен ооцит, което ще придобие подходящ хромозомен багаж, означава, че след оплождането от сперматозоидите да доведе до нормалното развитие на ембриона и по-късно на плода. Също така околните фоликуларни клетки ще отделят значителни количества от естроген което ще доведе до положителен обратен ефект върху хипофизната жлеза, следвайки този процес, отделящ значителни количества LH (лутеинизиращ хормон), който ще произведе пик на LH. да се 24-48 часа след този пик (около 14-ия ден от менструалния цикъл) ще настъпи овулация, характеризираща се с разкъсване на зрелия фоликул и изтласкване на вторичния ооцит.

След като процесът на овулация приключи, това, което е останало от зрелия фоликул, ще се превърне лутеално тяло. Лутеалните клетки ще продължат да секретират естроген, прогестерон и инхибин, като по този начин поддържат ниски нива на Gn-RH, FSH и LH. Ако вторичният ооцит не е бил оплоден, лутеалното тяло ще дегенерира, фиброза и ще се превърне в бяло тяло.

Около 28-ия ден от нормалния менструален цикъл настъпва менструация. Тъй като вече няма инхибиторно хормонално влияние върху хипоталамуса и хипофизата, оста хипоталамус-хипофиза-яйчници възвръща своите свойства и възобновява нов менструален цикъл, който започва с естествената, пулсираща секреция на гонадотропин-освобождаващ хормон.

Gn-RH контрол се произвежда от: ендогенни опиоиди (β-ендорфини, енкефалини, динорфини), катехоламини (адреналин, норадреналин), допамин и кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH). Ендогенни опиоиди, катехоламини и CRH инхибират Gn-RH секреция и допамин o усилва. Намерена е инхибиторна връзка между церебрален амигдален комплекс (участва в дозиране на стрес), нива на стрес и CRH. По този начин, в стресови ситуации, церебралната амигдала, чрез неврони, ще предава импулси на хипоталамуса, който ще секретира CRH. CRH ще предизвика освобождаването на адренокортикотропен хормон (ACTH) от аденохипофизата, което от своя страна ще индуцира синтеза и секрецията на кортизол в надбъбречната кора. Кортизолът ще инхибира Gn-RH и по този начин ще намали овулацията.

Два въпроса си струва да се обсъдят.

  • Първо: менструалният цикъл може да варира в популацията (има случаи, в които той продължава 21 дни или 40 дни) и физиологично остава постоянен при същата жена.
  • Второ, експериментално беше установено, че ако секрецията на гонадотропин-освобождаващ хормон (Gn-RH) е продължавай а не пулсираща, настъпва ановулация. [6], [10], [11]

Диференциална диагноза и диагностика

Диагностична

По принцип диагнозата се поставя чрез клиничен преглед и лабораторни изследвания и те могат да бъдат допълнени с образни тестове.

Да се ​​изключи от самото начало възможността за бременност, ако пациентът има аменорея, трябва да се извърши a тест за бременност.

Ако тестът за бременност е отрицателен, но аменореята и липсата на овулация продължават, използвайте дозиране на хормони от кръвта на пациента. Тя ще бъде оценена на първо място, Ниво на FSH за откриване на възможна дисфункция на яйчниците. Нормалното ниво на FSH е: 4. 17-21. 5 mIU/ml (мили-международни единици на милилитър). Ако надвишава стойността от 25,8 mIU/ml, специфична за периода след менопаузата, тогава може да възникне проблемът с дисфункцията на яйчниците, най-често синдром на поликистозните яйчници. [12]

Той също ще бъде измерен нива на лутеинизиращ хормон (LH). Нормалната му стойност е 5-25 IU/l. Стойност, по-голяма от посочения диапазон, може да означава a хормонално нарушение, срещани при синдром на поликистозни яйчници или синдром на Търнър. Трябва обаче да се отбележи, че по време на предовулаторния период (около 14-ия ден от менструалния цикъл), нивото на LH може да достигне по-високи нормални стойности (пик на LH), така че времето на тестовете е много важно за неговия резултат. Освен това, ако съотношението между LH и FSH е 2/1 (Концентрацията на LH е два пъти по-висока от FSH) може да се подозира синдром на поликистозни яйчници. [13]

Тестове за оценка също ще бъдат разгледани нива на естрадиол (естроген) и прогестини (прогестерон) за проверка на функционалната цялост на яйчниците.

По този начин нормалните нива на естроген при жените във фертилния период са в границите: 30-400 pg/ml. Когато нивата на естроген намалява, както например при наличие на тумор на яйчниците, яйчникова недостатъчност или синдром на Търнър, достигайки стойности, специфични за периода на менопаузата: 0-30 pg/ml, може да се постави под въпрос и хронична ановулация. [14]

По отношение на прогестерона, неговите нормални нива са в границите: преди овулацията, по-малко от 1 ng/ml; в средата на яйчниковия цикъл, 5-20 ng/ml; при менопауза, по-малко от 1 ng/ml. Ако при жени до 40 години, това се записва на цикъл в средата на яйчниците, нива, характерни за преовулаторния период, тогава може да се подозира или аменорея, или хронична ановулация. Ако нивата са по-високи от нормалните, най-често се взема предвид наличието на бременност. От патологична гледна точка увеличени количества прогестерон се срещат и при: рак на яйчниците или надбъбречната жлеза. [15]

В допълнение към оценката на половите хормони, за да се види дали ановулацията е следствие от друго заболяване, могат да се проведат тестове за проверка параметри в които се намират определени вещества, като:

  • TSH (хормон на щитовидната жлеза): ако се подозира, че ановулацията се дължи на хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм;
  • общ тестостерон/свободен тестостерон: ако настъпи вирилизация (по-специално мъжки вторични сексуални характери) и хирзутизъм (прекомерна косматност);
  • пролактин: ановулация вследствие на хипопролактинемия (причинена от пролактиноми);
  • глюкоза: тест за толерантност към глюкоза (диабет, който може да причини ановулация);
  • кортизол със или без ACTH стимулационен тест: надбъбречната недостатъчност може да причини ановулация. [16]

2. Образни тестове
Едновременно с представените преди това лабораторни тестове, диагнозата може да бъде поставена въз основа на образни тестове. По този начин те могат да се използват за разграничаване на различни патологии, които водят до хронична ановулация:

ултразвук (ултразвук): трансвагинален (за оценка на яйчниците, с потенциална диагноза на синдром на поликистозните яйчници и на маточния ендометриум, с доказателства за ендометриална хиперплазия) и коремен (надбъбречни жлези);
компютърна томография: оценка на целостта на надбъбречните жлези;
ядрено-магнитен резонанс (ЯМР): за откриване на възможни тумори на хипофизата и надбъбречните жлези;
костна денситометрия: при съмнение за остеопороза (поради хипоестрогенизъм). [16]

Диференциална диагноза

Сред патологиите, които могат да повлияят на функцията на яйчниците, причинявайки хронична ановулация, можем да споменем:

  • Болест на Адисън (първична надбъбречна недостатъчност);
  • тумори на вътрешните или външните полови органи (особено рак на ендометриума);
  • тумори на надбъбречните жлези;
  • хиперандрогенизъм (повишени нива на тестостерон в кръвта);
  • психични разстройства: нервна анорексия, тревожни разстройства, депресия;
  • Синдром на Кушинг;
  • диабет;
  • хипотиреоидизъм;
  • извънматочна бременност;
  • недостатъчност на яйчниците. [6], [17]

Лечение

Терапията се различава от една категория хронична ановулация в друга, така че методите на лечение ще бъдат представени отделно.

В хиперпролактинемична ановулация, тъй като хиперсекрецията на пролактин се причинява от тумори на хипофизата (произвеждащи пролактин аденоми/пролактиноми), препоръчително е да се отстранят, като операцията се нарича трансфеноидална аденомектомия на хипофизата, със скорост на подобрение на производствените функции и секреция на хормони от 50%. В допълнение към операцията, медикаментозно лечение, състоящо се от допаминергични агонисти: бромокриптин и каберголин. [2], [18], [19]

Лечение хронична хипогонадотропна ановулация включва пулсиращо, интравенозно приложение на гонадотропин-освобождаващ хормон (Gn-RH): доза от 5 μg на всеки 60-90 минути в продължение на няколко дни, като по този начин се предизвиква повишена плодовитост. Освен това на пациентите може да се предложи: менопаузален човешки гонадотропин (hMG) и човешки хорион гонадотропин (hCG) в количество от 70-150 IU/ден. Препоръчва се и за лечение на тумори на централната нервна система операции. [2], [20]

относно нормогонадотропна ановулация, възможностите за лечение са много по-разнообразни. Предписано е антиестрогенно лечение: кломифен и тамоксифен в комбинация с Рекомбинантен FSH, и ако нивото на андрогенните хормони (тестостерон) е повишено, препоръчително е да започнете лечение с дексаметазон. Стимулацията на яйчниците ще бъде постигната чрез прилагане на човешки гонадотропни лекарства. [2], [21]

Към днешна дата не е разработена ефективна терапия за лечение на това хипергонадотропна ановулация. Ако жената, страдаща от хронична ановулация, иска да забременее, единствената възможност остава ин витро оплождане. [2], [6]

[1] Лесли П. Гартнър, Джеймс Л. Хиат - Цветен учебник по хистология, 3-то издание, Saunders Elsevier, 2006, ISBN-13: 978-0-8089-2356-5
[2] http://humrep.oxfordjournals.org/content/14/suppl_1/108.full.pdf

[10] Arthur C. Guyton, John E. Hall - Учебник по медицинска физиология, 11-то издание, Elsevier Saunders, 2006, ISBN: 0-8089-2317-X
[11] Walter F. Boron, Emile L. Boulpaep - Medical Physiology, 2nd Edition, Elsevier Saunders, 2011, ISBN: 978-1-4377-1753-2

VI. Диференциална диагноза и диагностика

Повечето жени имат постоянен менструален цикъл, но той се различава от жената до жената. Кървенето продължава i.

Фертилната фаза е онзи интервал от менструалния цикъл, в който жената може да забременее.