Ходжкинов лимфом
Текуща диагностика и терапия
Стефани Крайсл, Кьолн *
Днес лимфомът на Ходжкин е едно от туморните заболявания с най-големи шансове за възстановяване в областта на хемато-онкологията. Независимо от етапа, 5-годишната обща преживяемост при сегашните стандартни терапии е над 90%. С медиана на възрастта при начална диагноза от 30 години, засегнати са предимно млади възрастни. Терапията на лимфома на Ходжкин зависи от етапа и обикновено се състои от комбинирана химиотерапия и лъчева терапия. Дългосрочната цел днес е оптимизирането на първичната терапия по отношение на намаляване на свързаните с терапията остри и дългосрочни странични ефекти с постоянно добър терапевтичен успех.
Лекарствена терапия 2019; 37: 11-7.
Определение и епидемиология
Лимфомът на Ходжкин (HL) е злокачествено заболяване на лимфната система. Характеризира се с малък брой злокачествени клетки на Ходжкин-Рийд-Щернберг, които са заобиколени от множество реактивни клетки. С честота 2–3/100 000 годишно, HL е рядко хематологично заболяване. Най-засегнати са юноши и млади възрастни със средна възраст на настъпване по време на първоначалната диагноза около 30 години.
Клинично HL се представя в около 70% от случаите с безболезнено, частично вълнообразно подуване на лимфните възли. Те обикновено са груби и имат каучукова консистенция. Лимфните възли в областта на шията са най-често засегнати, по-рядко аксиларни или ингвинални. Следователно всяко необяснимо подуване на лимфните възли> 1,5 cm, което продължава повече от четири седмици или показва явна прогресия в размера, трябва да бъде изяснено чрез биопсия и хистологично изследване. Около 40% от пациентите изпитват треска> 38 градуса, нощно изпотяване (необходима е смяна на нощното облекло) и/или загуба на тегло (загуба на тегло от 10% от телесното тегло в рамките на шест месеца) - така наречените В симптоми - или сърбеж като съпътстващи симптоми. Описаната в литературата алкохолна болка е характерна за лимфома на Ходжкин, но се проявява само при около 5% от засегнатите.
Диагноза
Диагнозата HL се поставя хистопатологично чрез биопсия на увеличен лимфен възел или, ако е необходимо, на друг предимно засегнат орган. Поради малкия дял на характерните клетки на Ходжкин-Рийд-Щернберг, винаги трябва да се търси отстраняване на цял лимфен възел. Аспирацията на фина игла (цитология) обикновено не е достатъчна за окончателна диагноза. Винаги трябва да се търси оценка от патолог с особен опит в областта на лимфомната диагностика (референтен патолог).
Хистологичната класификация на HL се основава на класификацията на СЗО и прави разлика между редкия нодуларен лимфоцитен HL (NLPHL) и класическия HL (cHL), който е разделен на четири допълнителни хистологични подтипа (Раздел 1).
раздел. 1. СЗО хистологична класификация на лимфоми на Ходжкин [Swerdlow SH et al. (редактори). Класификация на туморите по СЗО. Преработено 4-то издание, том 2]
Нодуларен лимфоцитен доминиращ ходжкинов лимфом
Хистологичната подкласификация на cHL досега не е имала никакви терапевтични последици. Единственото изключение е NLPHL в стадий IA без рискови фактори, който има много благоприятен ход и се лекува само с лъчева терапия.
Постановка
Тъй като терапията с HL зависи от етапа, е необходимо бързо и точно стадиране. Постановката се основава на едната страна по класификацията на Ан Арбър (Раздел 2), както и според клиничните прогностични фактори (Фиг. 1). Понастоящем разделението на пациентите на рискови групи въз основа на разпространението на лимфома и клиничните рискови фактори се извършва от всички международни проучвателни групи. Отделът на немската група за изследване на Ходжкин (DHSG) е в Илюстрация 1 обобщено.
раздел. 2. Класификация на Ann Arbor
Инфекция в областта на лимфните възли ИЛИ наличие на единична локализирана инвазия извън лимфната система (I/E)
Участие на две или повече области на лимфните възли от една и съща страна на диафрагмата ИЛИ локализирано участие извън лимфната система и области на лимфните възли от същата страна на диафрагмата
Участие на две или повече лимфни възли или органи извън лимфната система от двете страни на диафрагмата
Нелокализирано, дифузно или дисеминирано засягане на един или повече екстралимфатични * органи с/без засягане на лимфоидна тъкан
Няма симптоми на В
Има симптоми на В
* Лимфната тъкан включва: лимфни възли, далак, тимус, гърлен пръстен на Waldeyer, апендикс
Фиг. 1. Класификация на риска на немската група за изследване на Ходжкин (DHSG) според клиничните рискови фактори и етапа на Ан-Арбор. ESR: скорост на утаяване; LK: лимфни възли
Избраното изображение днес е позитронно-емисионна томография с компютърна томография с контрастно вещество (PET/CT). Предимствата на PET/CT пред CT самостоятелно включват разграничаване на екстранодални инвазии (лимфома инвазия извън лимфната система, например бели дробове или черен дроб) и откриване на инвазии на костен мозък [7, 11]. В момента PET/CT все още не е част от каталога на услугите, предоставяни от задължителното здравно осигуряване, когато е диагностициран за първи път, и следователно не е гарантирано, че разходите ще бъдат покрити в отделни случаи. След това трябва да се направи CT с контраст на шията, гръдния кош и корема.
Терапия от първа линия
Терапията за лимфом на Ходжкин зависи от етапа и обикновено се състои от комбинация от химиотерапия и лъчение. Независимо от етапа, 5-годишната обща преживяемост при сегашните стандартни терапии (Фиг. 2) при около 95% [3, 5, 25] .
Фиг. 2. Алгоритъм за адаптирана към етапа терапия за първоначална диагноза на пациенти между 18 и 60 години (извън проучванията) [www.onkopedia.com]
ABVD: доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин; BEACOP Пескалати: Блеомицин, Етопозид, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин, Преднизон; СУЕ: скорост на утаяване; Gy: Сиво; IF: включено поле; LK: лимфни възли; PET: позитронно-емисионна томография
Ранни стадии
Стандартната терапия в ранните етапи е комбинация от два цикъла на химиотерапия, последвани от лъчетерапия с облъчено поле на засегнатото място и доза от 20 Gy. Поради своята ефективност и сравнително ниска степен на странични ефекти, ABVD (Адриамицин = доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) е най-често използваната схема за пациенти в ранните стадии. Проучванията DHSG HD10 и HD13 показват висок първичен туморен контрол с ниска терапевтично свързана токсичност за този терапевтичен подход [3, 13]. Пропускането на отделни вещества от схемата ABVD с цел още по-добра поносимост доведе до повишена честота на рецидиви в изследването HD13 и поради това не се препоръчва [3].
Все още се обсъжда значението на облъчването. Данните, публикувани до момента от две проспективни проучвания, показват, че липсата на консолидираща радиация е свързана с повишен процент на рецидиви [1, 20]. Нито изследването H10 на Европейската организация за изследване и лечение на рака (EORTC), нито английското проучване RAPID не могат да покажат неинфериорността само по отношение на химиотерапията. Пробата HD10 беше спряна от EORTC поради увеличения процент на рецидиви. Авторите на проучването RAPID обаче стигат до заключението, че само химиотерапия е възможна при PET-отрицателни пациенти.
За окончателен отговор на този въпрос трябва да се изчакат резултатите от изследването DHSG HD16, което тества отказа от лъчева терапия при пациенти с добър отговор на химиотерапия (PET-отрицателен след два цикъла). Набирането на изследването HD16 е завършено и окончателната оценка се очаква скоро. Дотогава комбинираната химиотерапия и лъчетерапия могат и трябва да останат стандарт в терапията в ранните етапи.
Междинни етапи
След проучването HD14, два цикъла на BEACOPPescalated плюс два цикъла на ABVD ("2 + 2"), последвани от локално облъчване (нов DHSG стандарт за пациенти на 60-годишна възраст) и/или пациенти със съответни съпътстващи заболявания трябва да получат четири цикъла на ABVD (цикъл 3 и 4 без Блеомицин).
Понастоящем проучването HD17 на DHSG изследва дали пациентите с добър отговор на химиотерапията могат да направят без консолидиране на лъчението. Окончателната оценка на изследването все още предстои.
Разширени етапи
Изследването HD15 на DHSG дефинира шест цикъла BEACOPPescalated плюс облъчване на PET-положителни остатъци от лимфом ≥ 2,5 cm като нов стандарт [12]. С този стандарт общата преживяемост е била 95% след пет години, което не може да бъде описано в друго проучване в световен мащаб. В допълнение, отрицателната прогнозна стойност на PET изследването беше висока при 94,6% и потвърди безопасността на този метод за стратификация на терапията при пациенти с PET-отрицателни туморни остатъци след завършване на химиотерапията. Тъй като резултатите от терапията трудно могат да бъдат допълнително оптимизирани по отношение на контрола на тумора, фокусът на настоящите проучвания е върху намаляването на токсичността, тъй като отличната ефективност на BEACOPPescalated е свързана със съответно висок процент на остри и дългосрочни странични ефекти, които често засягат здравето и качеството на живот на пациентите в продължение на години след края на терапията [4, 10, 17]. Следователно целта на DHSG е да идентифицира пациенти с различни рискови профили в относително хетерогенната група на напредналите стадии и да адаптира интензивността на терапията към индивидуалния рисков профил. Основното предизвикателство е да се избягва както прекалената, така и недостатъчната терапия.
Поради това в контекста на PET-адаптирана терапевтична стратегия DHSG попита в проучването HD18 дали при пациенти, които са имали BEACOPPescalated след два цикъла, отрицателен PET (PET-2 отрицателен) и следователно оптимален терапевтичен отговор, химиотерапията само за четири цикъла може да се намали. Окончателната оценка показа, че четири цикъла на BEACOP Escalated не са по-ниски по отношение на PFS. Степента на тежки хематологични токсичности в експерименталното рамо е била 90% под скоростта в стандартното рамо (95%), а честотата на тежките инфекции също е значително намалена (15% за 8/6 BEACOP-ескалирано срещу 8% за 4-кратно BEACOP-ескалирано). Остра тежка органна токсичност се наблюдава при 18% от пациентите в стандартното рамо и при 8% в експерименталното рамо. По-добрият толеранс на терапията при четири цикъла BEACOPPescalated доведе до значително предимство в общата преживяемост след пет години с 97,7% в сравнение със стандартното рамо с 95,4% [5].
Въз основа на тези резултати DHSG дефинира четири цикъла на BEACOPPescalated като новия терапевтичен стандарт за PET-2-отрицателни пациенти. PET-позитивните пациенти трябва да продължат да бъдат лекувани с общо шест цикъла BEACOPPescalated.
Пациенти в старческа възраст> 60 години обикновено не трябва да получават BEACOPPescalated, но трябва да бъдат лекувани с шест цикъла на ABVD (цикъл 3 до 6 без блеомицин). Ако има остатъци> 1,5 cm след края на химиотерапията, се извършва локално облъчване с 30 Gy.
Шест до осем цикъла на ABVD все още се считат за международен стандарт за химиотерапия в много страни. Честотата на свързаните с терапията остри нежелани реакции, по-специално хематологични токсичности, и следователно нежеланото забавяне на лечението и намаляването на дозата е по-ниска при ABVD, отколкото при BEACOPP ескалирала. По-добрата поносимост и по-опростената осъществимост контрастират със значително по-висока честота на рецидиви [14, 15, 24]. Досега ABVD не е пряко сравняван в нито едно проучване с настоящия стандарт - шест цикъла на BEACOP-ескалирани. Въпреки това, мрежов анализ с повече от 10 000 пациенти и проследяване от над 47 000 пациент-години показва 10% 5-годишна разлика в преживяемостта от шест цикъла BEACOP Escalates в сравнение с шест до осем цикъла на ABVD (Фиг. 3) [14]. Следователно в страни с добри медицински грижи BEACOP-Escalated предлага значително предимство за оцеляване, което е доказано при всички непреки и директни сравнения и накрая също в този мета-анализ. Следователно първичното лечение с ABVD със сигурност не може да бъде препоръчано като стандарт в немскоговорящите страни за по-млади пациенти до 60-годишна възраст.
Фиг. 3. Реконструирана обща преживяемост на 5 години: ABVD vs. BEACOPПескалати [23] ABVD: доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин; BEACOP Ескалати: Блеомицин, Етопозид, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин, Преднизон
Схеми с брентуксимаб ведотин: по-малко странични ефекти
Друга стратегия за намаляване на свързаната с терапията токсичност е прилагането на нови целеви вещества като брентуксимаб ведотин (Adcetris ®) в конвенционалната рамка BEACOPP. Конюгатът антитяло-лекарство брентуксимаб ведотин транспортира силно мощен синтетичен цитостатичен агент чрез свързване с тумор-специфичния CD30 антиген, Монометил ауристатин Е (MMAE), в злокачествената клетка. Цитостатичният агент от групата на алкалоидите на винка води до спиране на клетъчния цикъл чрез прекъсване на апарата на митотичното вретено и впоследствие до апоптоза на всички CD30-експресиращи клетки. Предимството на този нов принцип на действие се крие в неговата селективност, която обещава висока ефективност с нисък процент на странични ефекти [19, 26]. Благодарение на уникалния механизъм на действие и клинично убедително съотношение на ефекта към страничния ефект, Brentuximab Vedotin сега се тества и в терапия от първа линия в комбинация с химиотерапия.
Подходът за „целенасочена терапия“ беше изследван в проучването на DHSG „Целеви BEACOPP“. Това рандомизирано проучване от фаза II тества два варианта на BEACOPP, съдържащи brentuximab vedotin (BrECADD: brentuximab vedotin, etoposide, cyclophosphamide, doxorubicin, dacarbazine, dexamethasone; BrECAPP, brentuximab vedotin, predotin, prodoxon) Ефективност и толерантност. Целта беше да се намалят свързаните с терапията странични ефекти, като същевременно се запази високата ефективност на класическия BEACOPPescalated протокол. Неотдавнашната окончателна оценка на проучването показа проценти на отговор, които приблизително съответстваха на процентите, наблюдавани след ескалация на конвенционалния BEACOP. По-специално, схемата BrEACDD показва благоприятен профил на токсичност със сериозни токсичности при органи само при 4% от пациентите, поради което тя се сравнява със стандартната терапия в продължаващото рандомизирано проучване HD21 [9].
Терапия при рецидив
Основно се прави разлика между ранни рецидиви (в рамките на 12 месеца след края на терапията от първа линия) и късни рецидиви (повече от 12 месеца след края на терапията от първа линия). Ранните рецидиви обикновено имат по-лоша прогноза.