Хепатит; Още Брой 12016 Излекуван хепатит C Какво следва?
Днес SVR 12 представлява решаващ момент във времето за оценка на резултата от терапията, но как протича оттук за различните групи пациенти? Кой все още трябва да се наблюдава редовно? Какво трябва да се контролира?
В годините на терапии с PEG-IFN и рибавирин вече беше показано, че SVR 12, т.е. липсата на HCV-RNA 12 седмици след края на терапията, показва излекуване на хроничен хепатит С с висока сигурност 1. Повтарянето на HCV-РНК след SVR12 вече се разглежда там най-вече като признак на реинфекция, а не като късен рецидив. Трябва да се добави, че не всички проучвания по това време могат да се основават на надеждни данни за последователността на вирусите.
По-късно възможен рецидив на HCV ?
Днес американската и европейската FDA и EMA се съгласяват, че SVR12 служи като крайна точка на изследвания, насочени към изцеление. Все още актуалната препоръка EASL за 2015 г. (2016 г. ще последва през септември) прави наличието на SVR48 условие за абсолютно потвърждение на излекуването от HCV 2. Но в ежедневната клинична практика SVR4 с HCV-РНК тестовете, налични днес след терапия с DAA, е много безопасно и надеждно време за лечение на хроничен хепатит С. В отделни случаи обаче е описан рецидив след SVR4. Окончателната оценка на тези случаи изглежда трудна, но филогенетичните анализи позволяват заключението, че в отделни случаи е възможен късен рецидив след SVR4 3,4 .
Това означава, че рецидивът според SVR4 е изключително рядко изключение. Различни кохорти от реалния живот, представени на EASL 2016, илюстрират величината: При 885 пациенти от моноцентрична кохорта в реалния живот, 92% от които са постигнали SVR12 с DAA терапии (ITT анализ), нито един рецидив след SVR4 открити 4. Рецидив след SVR12 е още по-рядък. Проучванията показват много висока съвместимост от> 99% за данни SVR12 и SVR24 за следващия курс 5 .
Фигура 1: Сборна оценка на 5-годишния риск от рецидив на HCV съгласно SVR 12 (реинфекция спрямо късен рецидив). Показан е и броят на проучванията, на които се основават тези оценки. Simmons et al, CID 2016: 62: 683-94
Разрешаване на фиброза/цироза?
Обратимостта на фиброзата е демонстрирана в голямо разнообразие от сценарии за чернодробно заболяване в смисъла на "доказателство за принцип". При пациенти с хепатит С след SVR може да настъпи инактивация, стареене или апоптоза на чернодробни звездни клетки и миофибробласти, повишена активност на колагеназата и репопулация на хепатоцити и ремоделиране на микросъдови структури в черния дроб, което в крайна сметка води до деградация на извънклетъчната матрица и е известно като регресия на фиброзата 7 .
Засега обаче има само малко данни от излекувани пациенти с HCV със сдвоени чернодробни биопсии за количествено изследване на хода на фиброзата по-точно. В японско проучване на 183 пациенти със SVR, сдвоени чернодробни биопсии показват средна регресия на фиброза от 0,28 единици годишно след 3,7 години 8. Друго проучване на 49 пациенти с SVR със сдвоени биопсии показва подобна картина. Наблюдава се регресия при 80% и няма подобрение на фиброзата при 20% от пациентите 62 месеца след края на терапията 9. В трето, наскоро публикувано проучване върху 97 пациенти с SVR, имаше регресия на фиброзата в 45% от случаите, стабилна картина в 48% и прогресия на фиброзата при 6% от изследваните пациенти 5.8 години след края на терапията 10 . В това проучване кумулативната честота на хепатоцелуларни карциноми (HCCs) също е значително по-висока в подгрупата пациенти с прогресивна фиброза (33% срещу 4%).
Фигура 2: Прогресия и регресия на фиброзата при хроничен хепатит С. От Gonzalez HC, Duarte-Royo A. Вирусно излекуване на хепатит С: Въздействие върху чернодробната фиброза и резултатите от пациентите. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:32
По този начин, регресията на фиброзата след SVR изглежда не само много бавен процес, но и хетерогенен, неравномерен процес, който досега е трудно да се предскаже индивидуално. Тези изследвания, подкрепени с чернодробна пункция, се потвърждават от допълнителни неинвазивни данни от проучвания с Fibroscan 11 Трябва обаче да се спомене, че измерванията на еластичността на черния дроб не могат да правят разлика между намаляване на възпалението (микроедем) и реална регресия на фиброзата.
Степента, до която пълната чернодробна цироза е обратима след SVR, вероятно ще остане предмет на спор през следващите няколко години. Въпреки различните техники за разследване, досега изследванията са дали много широк спектър от резултати. Наблюдаваната регресия на цирозата често се компенсира от неоткриваема промяна. Независимо от това, единодушното мнение в литературата сега изглежда е, че в отделни случаи е възможна регресия на цирозата с изчезването на микро-шунтовете, намаляването на съдържанието на колаген и така нареченото ремоделиране на черния дроб в продължение на няколко години, след като SVR изглежда възможно (прегледано в 16). Въпреки това, по-голямата част от пациентите с цироза изглежда не показват истинска регресия 16. Този аспект е важен в ежедневието за по-нататъшното наблюдение на тези пациенти (вж. По-долу).
Изглежда, че ходът на фиброзата се предизвиква от положителното или отрицателното влияние на други свързани с черния дроб съпътстващи заболявания като консумация на алкохол, затлъстяване, стеатоза и захарен диабет (фиг. 2).
Свързана с черния дроб заболеваемост
Фигура 3: Преживяемостта на пациентите със SVR без цироза е сравнима с тази на нормалната популация. Van der Meer A, Wedemeyer H, Feld JJ, et al. JAMA 2014; 312: 1927-28
Още в периода на интерферон беше описано, че свързаната с черния дроб заболеваемост и рискът от смъртност намалява след излекуване от хепатит С в сравнение с неуспешно лекуваните пациенти. Съвсем наскоро ван дер Меер и съавтори през 2014 г. показаха 12, че след SVR общата преживяемост на пациентите с HCV вече не се различава от популационната група, съобразена с възрастта и пола, без SVR - това наблюдение се отнася само за пациенти без цироза (Фиг. 3).
В наскоро публикуван мета-анализ на повече от 33 000 успешно лекувани пациенти с HCV 13, 5-годишната смъртност в общата кохорта е 1,98%, в сравнение с 4,9% в подгрупата пациенти с цироза. Рискът от развитие на HCC след 5 години е 2,9% в общата кохорта, но 5,3% в групата с цироза. В шотландска кохорта от 1215 лекувани пациенти с HCV, в сравнение с нормална популационна група, рискът от заболеваемост при свързана с черния дроб хоспитализация е 10,5 пъти по-висок при пациенти с цироза според SVR и 5,9 пъти по-висок при пациенти без цироза според SVR 14. И накрая, данните от тайванско проучване на 642 излекувани пациенти с HCV показват 5-годишен риск от развитие на HCC от 22,6% при цироза срещу 3,2% при пациенти без цироза 15 .
От тези данни става ясно, че пациентите с цироза преди терапия с HCV продължават да имат повишен риск от заболеваемост и смъртност дори след излекуване от хепатит С и че трябва да бъдат включени целеви програми за наблюдение. Дори ако детерминантите на развитието на HCC след SVR не са дешифрирани, кофактори като консумация на алкохол, диабет, NASH и стеатоза изглежда играят роля в допълнение към тежестта на основното заболяване 16 .
Препоръки за наблюдение
| Скрининг метод | НАС | НАС | САЩ и AFP |
| Интервал (месеци) | 6-то | 6-то | 6-то |
Фигура 4: Как да прегледате - международни препоръки от AASLD, EASL и
APASL
EASL препоръчва неограничен скрининг на HCC за пациенти с цироза, както и за пациенти с напреднала фиброза, обикновено на интервали от шест месеца, също след SVR. Обосновката за този скрининг интервал: Средното време за удвояване на HCC е около 140-200 дни. Скрининг интервал от 12 месеца би намалил чувствителността на скрининга с около 20% (от около 70% на 50%) 17. Допълнителното определяне на маркера алфа-фетопротеин (AFP) е все по-противоречиво поради ниската му специфичност. За разлика от азиатските насоки APASL, настоящите европейски EASL и американски AASLD насоки вече не препоръчват тази разпоредба (фиг. 4). Определянето на AFP обаче все още се извършва рутинно на много места (също в институцията на автора), тъй като многократното намаляване в отделни случаи може да разкрие ранното развитие на тумора.
Препоръчва се и редовно наблюдение на HCC, независимо от степента на фиброза, ако има съпътстващи заболявания като злоупотреба с алкохол и диабет 2. Порталната хипертония е силен рисков фактор за развитието на HCC 18. Тези пациенти трябва да бъдат изследвани особено щателно; в момента се обсъждат тримесечни интервали за тази подгрупа. В ежедневната клинична практика обаче това би довело до значителна допълнителна работа.
Бъдещето ще покаже дали пациентите с HCV с напреднала цироза, които не могат да бъдат лекувани по време на IFN, но сега в много случаи могат да бъдат излекувани с DAA, се нуждаят от отделно, по-тясно наблюдение на HCC след SVR. За тази група пациенти с само незначително компенсирана цироза все още не е ясно колко голяма е действителната полза от излекуването от хепатит С по отношение на намаляването на заболеваемостта и смъртността. Бъдещите дългосрочни проучвания ще отговорят на този въпрос. Понастоящем препоръките на EASL изрично описват ситуацията на SVR при напреднала цироза, но поради липсата на надеждни данни няма разлика в останалите популации пациенти. По подобен начин досега няма препоръки за евентуално намалена стратегия за наблюдение на пациенти със SVR, които са имали откриваема регресия на фиброза.
Повишен риск от HCC според DAA?
В EASL 2016 и в съответните хепатологични списания едно наблюдение в момента се обсъжда много противоречиво: В две проучвания от Испания и Италия 19.20, HCCs бяха наблюдавани отново на ранен етап при пациенти с напреднала цироза и лекувани преди това HCCs след успешни DAA терапии. В рамките на шест месеца след края на терапията една трета от пациентите са имали неочаквано ранен рецидив на чернодробни тумори. Този риск е показан и в двете проучвания след ерадикация на HCV.
В интерфероновата възраст рискът от рак на черния дроб след излекуване с HCV беше значително намален, вероятно също поради имуномодулиращия и в най-широк смисъл антиканцерогенен ефект на IFN. Пряк канцерогенен ефект на новите DAA, които се използват само за кратко, все още не е известен нито от клинични, нито от предклинични проучвания. Всички DAA терапии също се споменават като ефекти от класа; пациентите в споменатите проучвания са получили много различни режими на терапия. Едно предположение тук може да бъде в посока на имунен механизъм за бягство на туморни клетки. След бързото елиминиране на HCV и силните стимули за регенерация и пролиферация в черния дроб, който вече е бил повреден, едновременно липсват достатъчно сигнали за клетъчна смърт, предизвикани от имунната система.
Наблюденията, направени досега, са ограничени до пациенти с цироза и лекувани преди това HCC. В проучването на Buonfiglioli et al 20 обаче, нови HCCs са открити при 3% от пациентите шест месеца след края на терапията.
Въпреки това, от 2014 г., за разлика от интерфероновата възраст, пациентите със значително по-напреднала цироза в стадий Child Pugh B или дори C са имали шанса да елиминират успешно HCV поради много добре поносимите DAA терапии. По този начин през следващите няколко години вероятно ще открием повече пациенти с усложнения, свързани с цироза, включително HCC в статистиката на "успешно" лекувани пациенти с HCV, тъй като вероятно има по-точно дефинирана "точка на невъзвръщане" за пациенти с декомпенсирана цироза зад която общата полза за отделния пациент изглежда съмнителна 21
. Този аспект вероятно е независим от описаните по-рано наблюдения в двете проучвания, но е свързан с индивидуалния риск при напреднала цироза.
Интересното е, че две други наскоро публикувани проучвания не показват данни за повишен процент на HCC при пациенти с напреднала или декомпенсирана цироза 22,23, което означава, че тази много важна дискусия все още не е решена и със сигурност трябва да продължи. Съответно, Европейската агенция по лекарствата EMA предприе тези наблюдения през април 2016 г. и разпореди систематично разследване на тези случаи на HCC за всички DAAs 24 .
Професор доктор. мед. Йорг Петерсен
IFI институт
Lohmühlenstrasse 5
20099 Хамбург
Литература от автора
Съобщения
Проверка 35
22 ноември 2020: Скринингът за хепатит В и С е нова част от здравния преглед