GLP-1; Основи на нов терапевтичен принцип за диабет Фондация за затлъстяване Германия

Последните 10 статии

Търсене

последствия

Нашите партньори

GLP-1 - Основи на нов терапевтичен принцип за диабет

В патогенезата на диабет тип 2 са важни двата аспекта на инсулиновата резистентност и нарушената секреция на инсулин. В допълнение, захарният диабет тип 2 обикновено е вграден в метаболитния синдром и по този начин се свързва с други клинично значими рискови фактори като високо кръвно налягане, нарушения на липидния метаболизъм и по-специално с висцерално затлъстяване.

Диабетът тип 2 е прогресивен. На патофизиологично ниво това е особено очевидно при намаляване на секрецията на инсулин, тъй като ефективността на бета клетките непрекъснато намалява. При диабетици тип 2 бързият краткосрочен инсулинов отговор на бета-клетките на панкреаса е нарушен в началото на заболяването. Постпрандиалната хипергликемия при лица без диабет е резултат от нарушената ранна фаза на секреция на инсулин. Проучванията показват, че той насърчава атерогенезата и следователно сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.

Хипергликемията е най-важната характеристика на диабет тип 2; обаче се среща относително късно в хода на заболяването. Към момента на поставяне на диагнозата обикновено 40 до 50 процента от бета клетките вече са унищожени. Освен това обикновено вече са настъпили непоправими увреждания на сърцето и кръвоносните съдове.

Инкретиновите миметици, вещества, имитиращи физиологичните ефекти на инкретиновия хормон GLP-1 (глюкагон-подобен пептид 1), предлагат нов терапевтичен подход при лечението на диабет.

Подобно на глюкозозависимия инсулинотропен пептид (GIP), GLP-1 принадлежи към групата на инкретиновите хормони. Пептидът GLP-1 се произвежда в L клетките, които са разположени в лигавицата на тънките и дебелите черва, особено в илеума и дисталното дебело черво. GIP се секретира от К клетките в горната част на тънките черва. Секрецията се индуцира от интралуминални хранителни вещества, особено глюкоза, но също и мазнини и аминокиселини.

GLP-1 може да се освободи и чрез индиректен стимул, т.е. чрез хормони в горната част на тънките черва или чрез ентералната нервна система.

Отговорът на секрецията на хормони в кръвта е повишаване на секрецията на инсулин. Около 60 процента от отговора на инсулина след хранене се основава на действието на двата пептидни хормона. Въпреки това, при ниска или евгликемична концентрация на глюкоза не може да се наблюдава никаква или само слаба секреция на инсулин и под концентрация на глюкоза от около 65 mg/dl GLP-1 вероятно няма влияние върху секрецията на инсулин.

Друг ефект е инхибирането на освобождаването на глюкагон, което в зависимост от съответната плазмена концентрация на глюкоза или не се прилага изобщо (с ниски нива на глюкоза), или може да бъде до 50 процента при високи нива на глюкоза.

И накрая, инкретиновите хормони показват друг важен ефект. Това засяга регулирането на апетита и ситостта, както и изпразването на стомаха. В експеримента може да се покаже, че както интрацеребровентрикуларното, така и системното приложение на GLP-1 водят до контрол на апетита и повишено чувство за ситост и ситост и забавят изпразването на стомаха до спиране при екстремни концентрации на GLP-1.

Проучванията при животни показват, че инкретиновият хормон GLP-1 има стимулиращ ефект върху репликацията и новообразуването на бета клетки в панкреаса и може да предотврати тяхната апоптоза.

Изброените физиологични ефекти на GLP-1 доказват терапевтичната сила на този хормон за облекчаване на типичните симптоми при диабетици. Отдавна е известно, че инкретиновият ефект е намален при диабетици тип 2. GIP почти не предизвиква освобождаване на инсулин и плазмените концентрации на GLP-1 са по-ниски. Секрецията на инсулин е нарушена и освобождаването на глюкагон често се увеличава. Пациентите имат повишен апетит и ускорено изпразване на стомаха. Островната или бета клетъчната маса значително намалява на ранен етап.

Терапевтичното използване на природен GLP-1 е невъзможно в ежедневието. Причината за това се крие в изключително краткия му полуживот, тъй като той се разгражда до неактивни метаболити от дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) в рамките на няколко минути. DDP-4 е повсеместна екзопротеаза, открита в ендотела на различни органи и в активирани Т лимфоцити (CD26). DDP-4 се свързва с много (поли) пептиди, но има най-висок афинитет към GLP-1.

Следователно аналозите на GLP-1, които имитират ефектите на естествения GLP-1 и не се разграждат толкова бързо от дипептидил пептидаза-4, са нова възможност за лечение на диабетици тип 2. Шансът помогна в търсенето на подходящото вещество. Веществото, известно като екзендин-4, което се свързва с човешки рецептори на GLP-1 в панкреаса и други органи и по този начин предизвиква ефект, идентичен с този на GLP-1, е открито в слюнката на така нареченото чудовище от Гила, американски ракообразен гущер. Този 39-аминокиселинен пептид обаче е устойчив на DPP-4 и по този начин му дава необходимата стабилност. По-нататъшното развитие на този полипептид доведе до терапевтично ефективни лекарства Exenatide и Liraglutide.

Друг начин за терапевтично използване на GLP-1 и за удължаване на продължителността на действие е инхибирането на активността на ензима DPP-4.

Такива DPP-4 инхибитори забавят скоростта на разграждане на ендогенния, физиологичен GLP-1 и по този начин удължават неговата продължителност на действие. По този начин има глюкозозависимо понижаване на нивото на кръвната захар, аналогично на ефекта на естествения GLP-1.

Докато предимството на аналога GLP-1 е, че той води до значително и често желано намаляване на теглото на пациента, недостатъкът е в ежедневните s. ° С. инжекция.

DDP-4 инхибиторите, от друга страна, се прилагат орално веднъж или два пъти на ден, което безопасно насърчава спазването на пациента. В сравнение с аналозите на GLP-1 обаче няма загуба на тегло по време на терапията.

Съществуват голям брой лекарства с DPP-4 инхибиращи ефекти, които вече са одобрени или предстои да бъдат одобрени и които се различават значително по отношение на тяхната химическа структура. Общото между всички е, че те са доста малки молекули с доста добра бионаличност.