Генът на Алцхаймер предизвиква ранно разрушаване на кръвно-мозъчната бариера и казва, че когнитивният спад

Докато учените отдавна знаят, че аполипопротеин Е4 е водещ генетичен рисков фактор за болестта на Алцхаймер, отдавна не е известно как точно причинява загуба на паметта. Американски изследователи сега вярват, че имат отговор.

Генът аполипопротеин Е (ApoE) кодира важен липиден протеин в мозъка, който се предлага в три различни варианта: ApoE2, ApoE3 и ApoE4. Както при почти всички гени, хората носят две копия на ApoE, които могат да бъдат еднакви или различни варианти. В сравнение с най-често срещания вариант на ApoE3, ApoE4 значително увеличава риска от болестта на Алцхаймер: той е 4 пъти по-висок при хора с едно копие на ApoE4 и до 15 пъти при хора с две копия на този вариант. Пациентите с Алцхаймер, които носят ApoE4, са по-склонни да развият симптоми на заболяването по-рано от носителите на други варианти на ApoE (1 ). Прочетете повече за това в главата „Генетика“.

Тази т. Нар. Болест на Алцхаймер с късна поява е най-честата форма на деменция и се характеризира с извънклетъчното натрупване на неправилно сгънат амилоид-β (A β) и вътреклетъчна агрегация на тау протеини за образуване на неврофибриларна тъкан в мозъка. Дълго време се смяташе, че генният вариант ApoE4 благоприятства натрупването на Ар и тау и по този начин допринася за по-бързото начало на болестта на Алцхаймер. Сега обаче е ясно, че други вредни процеси също играят роля. Промените в кръвно-мозъчната бариера (BBB) се оказаха ранни маркери на това невродегенеративно заболяване. Степента на нарушение на BBB корелира пряко със степента на когнитивно увреждане, но кои фактори са отговорни за деградацията, преди това не е било известно. Понастоящем има все повече доказателства, че ApoE4, водещият генетичен рисков фактор за болестта на Алцхаймер, е свързан с разпадането на BBB ( 2 ).

Но какво точно се случва с BBB и как това се свързва от своя страна с ApoE4 и натрупването на A β и tau?

За да се запълни тази разлика в знанията, пропускливостта на BBB беше изследвана при здрави индивиди и при пациенти с леко когнитивно увреждане и резултатите бяха корелирани с техния ApoE статус. Изследователите установяват, че хората, които са били когнитивно здрави и са носили едно или две копия на варианта ApoE4, са имали течаща BBB в хипокампуса и парахипокампата, региони на мозъка, които играят роля в формирането на паметта и участват в учебните процеси. Това изтичане на BBB е по-изразено при носителите на ApoE4, които са страдали от лек когнитивен спад. За разлика от това, BBB е непокътнат при когнитивно здрави ползватели на ApoE3; той е пропусклив само при носителите на ApoE3, които вече показват когнитивно увреждане. По-специално, тези ефекти предшестват всякакви признаци на загуба на тъкан в тези засегнати мозъчни региони, потвърждавайки, че нарушението на BBB е много ранно събитие в началото на невродегенерацията, което означава, че целостта на тази важна бариера е загубена преди влошаване на познанието ( 3 ).

Последващи проучвания показват, че увреждането на BBB при носителите на ApoE4 е свързано с дегенерация на перицит ( 2 ). Перицитите прилепват към ендотелните клетки, клетките на вътрешните стени на съдовете и по този начин предпазват мозъчните капиляри. Те обикновено защитават целостта на BBB, като предотвратяват разрушаването на връзките между ендотелните клетки, които изграждат капилярните стени ( 3 ). Това разрушаване на перицита е независимо от натрупването на A β и tau ( 2 ).

Механизмът на увреждане на перицита вече е известен: тези клетки секретират протеина ApoE4, който активира протеина циклофилин А (CypA). Това задейства сигнален път надолу по веригата, който включва активиране на възпалителната протеинова матрица металопротеиназа-9 (MMP9) в перицити и вероятно също в ендотелни клетки 4-ти ). Това води до прекъсване на преходите между съседни ендотелни клетки, което в крайна сметка води до отваряне на ВВВ в хипокампуса и парахипокампата. Този механизъм е илюстриран на следващата фигура (модифицирана от Реф. 4):

Тези наблюдения хвърлят нова светлина върху ApoE4, което противоречи на общоприетото схващане, че този генен вариант допринася за болестта на Алцхаймер, като насърчава само натрупването на A β и tau.

Вместо това, неправилното функциониране на BBB изглежда е отговорно за това, че носителите на ApoE4 са податливи на болестта на Алцхаймер. Това от своя страна също би обяснило защо носителите на ApoE4 имат по-лоша прогноза след инсулт или черепно-мозъчна травма от носителите на други варианти на ApoE ( 5 ).

Интересното е, че тези ранни механизми, които предизвикват когнитивно увреждане, изглежда се различават между носителите на ApoE4 и ApoE3. Възможно е активирането на пътя на CypA и увреждането на перицитите в носителите на ApoE3 да не са свързани с когнитивно увреждане. Но дали течащ BBB, който е причинен от независими от перицита фактори като Увреждане на ендотелните клетки от A β ( 6-то ), допринася за когнитивно увреждане при носителите на ApoE3, остава неясно. Много други въпроси също остават отворени, като например дали и как разграждането на BBB води до когнитивно увреждане, или е причина или следствие от болестния процес. Ролята на BBB в носителите на ApoE2, която не е била изследвана в настоящото проучване, също все още е неизвестна. Но резултатите от изследването хвърлят повече светлина върху разбирането за ролята на гена ApoE4. Ранна диагноза при хора с гена ApoE4 може да бъде направена чрез изследване на мозъчните съдове и индивидуални терапевтични подходи могат да се проведат на ранен етап, за да се противодейства ефективно на преждевременния когнитивен спад.

Увреждането на перицитите, които защитават мозъчните капиляри и запечатват кръвно-мозъчната бариера, води до спад в познанието. При хора с вариант на ApoE4 ген, това разпадане на кръвно-мозъчната бариера изглежда се ускорява чрез възпалителен път. Това увреждане на мозъчните капиляри се случва много рано, дори преди да настъпи загуба на тъкан в хипокампуса и когницията да намалее. Тези нови открития могат да имат шанс за ранна диагностика при пациенти с висок риск чрез мозъчните съдове, което представлява обещаващ подход в борбата срещу преждевременния когнитивен спад.

Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T. R., Liu, C.-C. & Bu, G. (2019): Аполипопротеин Е и болестта на Алцхаймер: патобиология и стратегии за насочване. Nature Rev. Neurol. 15, 501-518
Montagne, A. et al. (2020): ApoE4 води до дисфункция на кръвно - мозъчната бариера, предсказваща когнитивен спад. Природа 581, 71-76
Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. & Daneman, R. (2020): Кръвно-мозъчната бариера в здравето и болестите: Важни въпроси без отговор. J. Exp. Med. 217, e20190062
Ishii, M. & Iadecola, C. (2020): Липидният носител пробива бариерата при болестта на Алцхаймер. Природа 581, 31-3

Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. (2006): Аполипопротеин Е4: Причинителен фактор и терапевтична цел в невропатологията, включително болестта на Алцхаймер. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 103, 5644-5651
Cortes-Canteli, M. & Iadecola (2020): Болест на Алцхаймер и съдово стареене C. J. Am. Coll. Кардиол. 75, 942-951