Генетичен вариант ензим CYP2D6 (цитохром P450) - Synevo

Главна информация

ензим

CYP2D6 е ензим, принадлежащ към голямото семейство цитохром Р450 (семейство 2, подсемейство D), участващо в метаболизма на 25% от приложените лекарства, включително кодеин, трициклични антидепресанти (напр. Нортриптилин), селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин. (SSRI: флувоксамин), инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин (SSNRI: венлафаксин), класически антипсихотици (халоперидол), бета-блокери. Някои варианти на този ензим влияят и върху метаболизма на тамоксифен при жени с рак на гърдата в постменопаузалния период 2 .

Тамоксифенът се използва широко в хормоналната терапия при пациенти с положителни естрогенни рецептори (ER) тумори на гърдата. Неговата клинична полза е установена в продължение на повече от три десетилетия, както в адювантното лечение на напреднали форми на заболяването, започнало преди менопаузата, така и като валиден вариант, заедно с инхибиторите на ароматазата, в периода след менопаузата. Обаче около една трета от пациентите, лекувани с тамоксифен, имат рецидив на заболяването в рамките на 15 години след операцията. Той също така описва значителна вариация между отделните индивиди по отношение на терапевтичния ефект и страничните ефекти 4 .

Тамоксифен е селективен модулатор на естрогенните рецептори (SERM). Последните данни показват, че ефективността на тамоксифен зависи от биотрансформацията, предимно от ензима CYP2D6, в неговия активен метаболит ендоксифен, който има по-висок афинитет към естрогенния рецептор и по-мощен антиестрогенен ефект от тамоксифен. От своя страна, активността на CYP2D6 е силно променлива поради полиморфизма на гена, кодиращ ензима и инхибиторите на CYP2D6, използвани като свързано лекарство. .

CYP2D6 се експресира главно в черния дроб; до момента са описани повече от 100 полиморфизми - алелни варианти - свързани с висока, ниска или никаква ензимна активност (вж. таблица 18.2.4.1).

Алели на CYP2D6

Ензимна дейност

Таблица 18.2.4.1 Алели на CYP2D6 и техният ефект върху ензимната активност

Те предоставят различни фенотипове със следното разпространение сред кавказката популация: бавен метаболизатор (7-10%), междинен (10-15%), ултра бърз (10-15%) и екстензивен (нормален). Повишената активност е резултат от дублирането на гена CYP2D6, докато намалената/отсъстваща активност е следствие от делеции, STOP кодови мутации или сплайсинг дефекти. .

Полиморфизмите, свързани с фенотипа на "бавен метаболизъм", са автозомно-рецесивни; следователно само съединението хомозиготен или хетерозиготен статус за тези полиморфизми придава фенотип на „бавен метаболизъм“, свързан с неадекватни нива на ендоксифен при пациенти с рак на гърдата, получаващи тамоксифен и следователно, с по-висок риск от рецидив на заболяването. 3 .

Най-често срещаните алелни варианти са CYP2D6 * 4 (12–21% при бялата раса), CYP2D6 * 5 (

2–7% при различни популации), CYP2D6 * 10 (> 50% при азиатци, 5-9% при африканци), CYP2D6 * 17 (20–35% при африканци и американци от африкански произход).

Първите клинични доказателства за връзката на статуса на "бавен метаболизатор" със субоптимален отговор на лечението с тамоксифен са съобщени от Goetz et al през 2005 г. в проучване на 223 жени в постменопауза с ER-позитивен рак на гърдата, лекувани с тамоксифен. Въпреки че честотата на бавните метаболизатори е подценена, като се включват само алелите CYP2D6 * 4 и CYP2D6 * 6, авторите показват, че алелът CYP2D6 * 4 е свързан с повишен риск от рецидив и по-ниска честота на горещи вълни при пациенти в постменопауза ( често срещан страничен ефект по време на лечението с тамоксифен) поради по-ниските нива на активни метаболити.

От 2005 г. до днес са публикувани няколко проучвания за въздействието на генотипа CYP2D6 върху еволюцията на пациентите на тамоксифен, но те съобщават противоречиви резултати. Предложени са няколко обяснения за обяснение на тези несъответствия: ниският брой на хората, включени в някои проучвания, различна популация от пациенти, разлики в дозата и продължителността на лечението с тамоксифен, липса на информация за свързаните лекарства, различни методи за генотипиране на CYP2D6.

Наскоро анализът на големи кохорти от САЩ, Германия и Обединеното кралство затвърди хипотезата, че съществува корелация между генотипа CYP2D6 и клиничния курс на тамоксифен. За разлика от него, анализът на ITPC (International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium) показва, че няма връзка между генотипа CYP2D6 и степента на преживяемост на пациенти с рак на гърдата на тамоксифен. Въпреки че ITPC събра повечето данни за генотипа CYP2D6 при адювантна терапия с тамоксифен, това е само предварителен анализ, при който голям брой хора бяха изключени от първичната оценка поради методологични проблеми, липса на информация за дозата., продължителността на лечението с тамоксифен, както и съпътстващо лечение или неподходящо проследяване на пациентите. Поради тази причина се очакват с нетърпение бъдещите резултати от ITPC, заедно с тези от рандомизирани проучвания на тамоксифен срещу инхибитори на ароматазата, тъй като те ще могат по-точно да определят стойността на определянето на генотипа CYP2D6 при персонализирано адювантно лечение. .

Препоръки за генотипиране на CYP2D6 - установяване на генотипа CYP2D6 преди започване на лечение с тамоксифен 3 .

Обучение на пациента - не се изисква специално обучение 1 .

Събран образец - sange venos 1 .

Контейнер за прибиране на реколтата - вакуутан, съдържащ EDTA като антикоагулант 1 .

Количество реколта - колкото вакуумът позволява 1 .

Причини за отхвърляне да опиташ - използване на хепарин като антикоагулант; коагулирани или хемолизирани проби 1 .

Тествайте стабилността - 7 дни при 2-8ºC 1 .

Метод - верижна реакция на полимеризация (PCR) и CYP2D6 генно секвениране 1 .

Докладване и интерпретиране на резултатите

Полученият генотип CYP2D6 и свързаният с него метаболитен фенотип (съгласно таблицата по-горе) ще бъдат съобщени 1 .

Много лекарства или техните метаболити са инхибитори на каталитичната активност на CYP2D6:

• някои трициклични антидепресанти или SSRI (особено флуоксетин и пароксетин);

Комбинацията от тамоксифен с инхибитори на CYP2D6 може да индуцира фенотип на "бавен метаболизатор", дори ако генотипът на CYP2D6 предполага нормална или междинна ензимна активност. Поради тази причина е много важно тълкуването на резултатите да се извършва в контекста на свързаното лекарство. Тъй като антидепресантите често се препоръчват за облекчаване на горещите вълни, е важно да се приемат лекарства, които не нарушават активността на CYP2D6 и по този начин не намаляват ефективността на тамоксифен. .

Граници и смущения

Преди започване на нова терапия трябва да се вземе предвид, че има и други фактори, които могат да повлияят на метаболизма на лекарствата, като: диета, храносмилателна абсорбция, свързани лекарства и, не на последно място, неадекватно съответствие на пациентите 2 .

1. Лаборатория Синево. Конкретни препратки към използваната технология на работа 2007 г. Тип на справка: Каталог.

2. Лабораторна корпорация на Америка. Справочник на услугите и тълкувателно ръководство. Тамоксифен P450 Генотипиране. www.labcorp.com, 2010. Тип на справка: Интернет комуникация.

3. Клиника Майо. Mayo Medical Laboratories. Тестов каталог:. Цитохром P450 2D6 Генотипизиране за хормонална терапия с тамоксифен. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Ref: Интернет комуникация.

4. Роберта Фералдески, Уилям Г. Нюман. Влиянието на генотипирането на CYP2D6 върху лечението с тамоксифен. В Pharmaceuticals 2010, 3, 1122-1138.