Генетичен импринтинг - Генетично кратко синдром на Прадер Уили медицински

Генетичен (геномен) импринтинг и еднородствена дизомия?

Всеки индивид наследява 2 деца от всеки ген - едно от майката. и един от тат?.

Обикновено и двете копия на всеки ген са активни, но в някои случаи е активно само едно от копията. Кое от децата е активно зависи от майчиния или бащиния произход: някои гени са активни само ако са наследени от бащата, други ако са наследени от майката. Това явление се нарича генетично импринтиране (геномно импринтиране) и се състои от диференцирана експресия на гени, в зависимост от техния родителски произход.

В геномно отпечатани гени, техният парентерален произход е маркиран в процеса на образуване на сперматозоиди и яйцеклетки чрез метилиране. Наличието на метилови групи в определени сегменти на ДНК показва дали генът е наследен от майката или от бащата. Добавянето или отстраняването на метилови групи може също да се използва за контрол на генната активност. Само малък процент от всички човешки гени се подлагат на процеса на генетично импринтиране. Изследователите все още не са открили защо някои гени са с пръстови отпечатъци, а други не, но знаят, че тези гени са склонни да се слепват в едни и същи области на хромозомите. Идентифицирани са два основни региона на натрупване на пръстови отпечатъци - един на късото рамо (p) на хромозома 11 (в позиция 11p15) и един на дългото рамо (q) на хромозома 15 (в района 15q11-15q13).

Унипаренталната дизомия се появява, когато индивидът наследява 2 копия на хромозома или части от хромозома, само от единия родител и никакво копие от другия родител. Това явление може да възникне или като случайно събитие в процеса на образуване на сперматозоиди или яйцеклетки, или в началото на развитието на плода. В много случаи дизомията с един родител няма ефект върху здравето или развитието на индивида. Тъй като повечето гени не са с пръстови отпечатъци, няма значение дали човек наследява и двете деца от един родител, вместо по едно копие от всеки родител. В някои случаи обаче има разлика дали генът се наследява от майката или бащата. Лице с еднородна дизомия може да липсва активното копие на геномно отпечатан ген, което може да доведе до изоставане в психомоторното развитие или други медицински проблеми.

Има няколко генетични състояния, които са възникнали в резултат на еднородствена дизомия или нарушаване на нормалния генетичен импринтинг: синдром на Prader-Willi (характеризиращ се с неконтролиран апетит и затлъстяване) и синдром на Angelman (характеризиращ се с умствена изостаналост и нарушения на говора) - и двете включват гени от дълго рамо на хромозома 15 и синдром на Бекуит-Видеман (характеризиращ се с ускорен растеж и повишен риск от тумори) - свързано с геномно отпечатване на гени на късото рамо на хромозома 11.

Синдром на Prader-Willi

Синдромът на Prader-Willi е хромозомна аномалия, вторична при делеция на гени в дългото рамо на хромозома 15 от бащин произход или майчина дисомия на хромозома 15 (при която и двете хромозоми 15 са от майчин произход). Синдромът е описан за първи път през 1956 г., но свързаните с него генетични промени са открити от изследователите едва през 1980 г. Д-р Дейвид Ледбетър е този, който през 1981 г. посочва, че голяма част от пациентите със синдром на Прадер-Вили. представи делеция на същия генен сегмент на хромозома 15. Честотата на това генетично заболяване е 1: 15 000 новородени, засяга еднакво двата пола и е идентифицирана във всички раси. Основните характеристики на синдрома на Прадер-Вили са: хипотония, нисък ръст, полифагия, затлъстяване, хипогонадизъм, страбизъм, леко умствено изоставане, малки ръце и крака. В световен мащаб има над 400 000 души със синдром на Prader-Willi.

Фенотип на синдрома на Prader-Willi

Клиничните характеристики на пациентите със синдром на Prader-Willi зависят от възрастта:

Диагнозата на синдрома на Prader-Willi се основава на клинични доказателства и се потвърждава от генетично изследване; тестове се препоръчват за новородени с изразена хипотония. Ранната диагностика на синдрома на Prader-Willi позволява ранна медицинска намеса и предписване на растежен хормон (препоръчват се ежедневни инжекции на растежен хормон - рекомбинантен GH). Лечението с хормон на растежа осигурява нормално развитие и увеличаване на мускулната маса, като същевременно може да намали грижата за диетата и прекомерното наддаване на тегло.

Основният диагностичен метод е тестът за метилиране на ДНК, който открива бащиното отсъствие на региона за синдром на Prader-Willi/Angelmann на хромозома 15q11-q13. Точността на теста е над 97%. Генетичната диагноза е особено важна за лица, които са твърде млади, за да имат достатъчни характеристики за клинична диагноза, и за тези с нетипични прояви. Атипични форми на синдром на Prader-Willi могат да възникнат поради травма при раждането, когато преминават през вагиналния канал.

Въз основа на клиничните елементи е необходимо да се направи диференциална диагноза със синдром на Даун, с който тя често се бърка поради повишената честота в сравнение със синдрома на Прадер-Вили. Отбелязаното затлъстяване може да се появи и при синдрома на Даун поради поведенчески разстройства.

Клиничната диагноза се поставя въз основа на оценка, която включва оценка на основни и второстепенни критерии (1 основен критерий = 1 точка, 2 малки критерии = 1 точка). Резултат от най-малко 5 точки (от които 4 получени по основни критерии) до 3-годишна възраст или поне 8 точки (от които 5 получени по основни критерии) след 3-годишна възраст диагностицират синдрома на Прадер-Уили.

неонатална и детска хипотония, при трудно
трудности при хранене и ниско тегло
бързо и прекомерно наддаване на тегло в периода от 1-6 години
хиперфагия
характерни фации (стесняване на бифронталния диаметър, бадемовидни очи, малка уста с тънка горна устна, спуснати устни ъгли)
възрастово зависим хипогонадизъм
лека до умерена умствена изостаналост.

намалена интензивност на движенията на плода, детска летаргия или зле коригиран плач с възрастта
поведенчески разстройства: пристъпи на гняв, бурни реакции, натрапчиво отношение, склонност към спорове, опозиция, скованост, притежание, инат, митомания, кражба
нарушения на съня, сънна апнея
нисък ръст, хипопигментация на косата и кожата
малки ръце и крака, тесни ръце в линейното продължение на лакътната кост
очни аномалии: езотропия (конвергентна страбизъм), късогледство
вискозна слюнка, корички на устните комисури
дефекти на артикулацията на думи, прищипване на кожата

Диагнозата, основана на клиничен резултат, трябва да бъде последвана от кариотипиране за идентифициране на делеция или хромозомни пренареждания при 15q11-q13. Ако генетичните изследвания не показват хромозомни промени, се посочват молекулярни тестове (FISH тест, тест за метилиране на ДНК).

Генетични аспекти

При синдрома на Прадер-Вили, q11-q13 областта на хромозома 15 има аномалия: няколко гена, които трябва да дойдат от бащата на детето, за да функционират нормално, или липсват, или инактивирани в родителската хромозома. Подобна ситуация се случва, ако има ген с пръстови отпечатъци в същия регион, който да функционира само върху майчината хромозома; ако липсва или инактивира върху майчината хромозома, възниква синдром на Angelman. Следователно загубата на генетичен материал от бащин произход, отпечатан, разположен на дългото рамо на хромозома 15 в региона 11q-13q причинява синдром на Prader-Willi, а загубата на генетичен материал в същия регион на майчината хромозома 15 причинява синдром на Angelman. Тъй като генетичните аномалии са разположени в същия сегмент на дългото рамо на хромозома 15, двата синдрома се наричат "сестрински синдроми". Синдромите на Angelman и Prader-Willi са първите генетични заболявания, доказани при хората, свързани с дефекти на генетичния импринтинг.

Има няколко генетични аномалии, които могат да причинят синдром на Prader-Willi:

делеция на 15q11-q13 региона на бащината хромозома - 70% от случаите
еднородна дизомия (и двете хромозоми 15 от майчин произход) - 25% от случаите
дефекти на центъра за импресии - 5% от случаите
хромозомни пренареждания (транслокации), спорадични мутации - по-малко от 1% от случаите

Текущите изследвания са насочени към откриване на специфичните гени, участващи в синдрома на Прадер-Вили, и каква е функцията на тези гени.

Генетично консултиране

Повечето случаи на синдром на Prader-Willi са спорадични, като родителите са напълно здрави. Рискът двойка с дете на Прадер-Уили да има ново засегнато дете зависи от причинно-следствения генетичен механизъм. Ако механизмът е заличаване на критичния регион 15q11-15q13 или еднородствена дисомия на майката, рискът от раждане на друго дете със синдром на Prader-Willi е по-малък от 1%. Ако механизмът е мутация на центъра за пръстови отпечатъци, рискът е до 50%, а ако се идентифицира родителска транслокация (също присъства при засегнатото дете), рискът е до 25%. Съществува възможност за пренатално изследване за всички въпросни генетични механизми. Въпреки че повечето пациенти със синдром на Prader-Willi не се възпроизвеждат, рискът да има дете със синдром на Prader-Willi (ако е засегнат бащата) или Angelman (ако е засегната майката) е 50%.

Генетично тестване

Генетичните тестове, посочени в случай на съмнение за синдром на Prader-Willi, са:

Препоръчва се генетично изследване в следните ситуации:

кърмаче с нисък мускулен тонус (слабо сучене) и ако е момче, с не-спуснати тестиси
дете или възрастен с клинични елементи, предполагащи синдром на Prader-Willi, според диагностичния резултат

След генетично потвърждение на синдрома на Prader-Willi се препоръчват по-нататъшни изследвания за установяване на точния причинен механизъм.

В случай на клинично подозрение за синдром на Prader-Willi първоначално се препоръчва FISH тест за откриване на делеция на хромозома 15 - ако е положителен, диагнозата се потвърждава, ако е отрицателна - се прави тест за метилиране на ДНК. Ако след отрицателен FISH, тестът за метилиране на ДНК потвърждава синдрома, са необходими допълнителни изследвания за откриване на причинния механизъм - импринтираща мутация или еднородна дизомия. Ако клиничната диагностична оценка е недостатъчна, но има елементи, предполагащи синдром на Prader-Willi, можете да започнете директно с теста за метилиране на ДНК - ако е положителен, изследванията ще продължат да определят генетичния механизъм, ако е отрицателен, вероятно е изключен 99% диагноза.

Пренатална диагностика

Пренаталната диагностика се препоръчва за семейства, в които вече има дете със синдром на Prader-Willi, след даване на генетични съвети за риска от рецидив (увеличава се, ако причинният механизъм l засегнатото дете е дефект на пръстови отпечатъци или балансирана транслокация с точка на прекъсване в критичния регион). Друго показание за пренатално изследване за синдром на Prader-Willi е, когато се появят хромозомни аномалии при амниоцентеза или биопсия на хорионни вили (напр. Когато BVP показва мозайка от тризомия 15 - някои фетални клетки имат 3 хромозоми 15, трябва да се направи молекулярен тест за майчина еднородна дизомия, която може да показва дали плодът ще има синдром на Prader-Willi). Тестването се препоръчва и за семейства, които са загрижени за индивидуалния риск да имат дете със синдром на Prader-Willi след предварително генетично консултиране.

Еволюция. Лечение и грижи

Пациентите със синдром на Prader-Willi достигат зряла възраст, но поради неврокогнитивни и поведенчески дефицити те се нуждаят от специални грижи. Статистически, интелектуалната ефективност спада, както следва (Curfs and Frym, 1992): 5% - IQ над 85 (средно-средно-средно ниво на интелигентност), 27% - IQ между 70 и 85 (интелектуално представяне на границата), 34% - IQ между 50 и 70 (леко интелектуално увреждане), 27% - IQ между 35 и 50 (умерено интелектуално увреждане), 5% - IQ между 20 и 35 (тежко интелектуално увреждане), 1% - IQ под 20 (дълбоко интелектуално увреждане). Друго проучване (Cassidy) установи, че 40% от хората със синдром на Prader-Willi имат вторичен или граничен интелект. В малки, индивидуализирани работни групи тези пациенти могат да имат добро социално представяне.

По отношение на когнитивния профил, пациентите със синдром на Prader-Willi имат значителен дефицит в речта (понякога също засегнат от хиперназалност), способността да пишат и извършват аритметични операции, краткосрочната зрителна и слухова памет и способността да се концентрират. От поведенческа гледна точка пациентите имат екстремен и ненаситен апетит, което често води до болестно затлъстяване. Понастоящем няма консенсус относно причината за този конкретен симптом, като обяснението се дава от факта, че генетичните аномалии на хромозома 15 пречат на нормалното функциониране на хипоталамуса (който, наред с други неща, координира апетита); обаче следкланичното разследване не разкрива никакви органични дефекти на хипоталамуса. В същото време пациентите със синдром на Prader-Willi имат повишени нива на грелин, което допринася за повишен апетит и хиперфагия.

От ендокринна гледна точка, хората имат дефицит на растежен хормон, поддържан от: нисък ръст, затлъстяване, намалена нелипидна маса (маса без мазнини, FFM), ниска минерална плътност. Хората с Prader-Willi също имат хипогонадизъм (тестисите не се спускат в скротума при момчетата, преждевременно адренарх при жените). Крипторхизмът може да изчезне спонтанно или да изисква хормонална или хирургична терапия. Adrenarha изисква хормонозаместителна терапия.

Лечението е поддържащо, състоящо се от мерки, предназначени да подобрят симптомите и да позволят развитие възможно най-близко до нормалното:

по време на кърмачеството ще се използват специални техники за кърмене (включително сонда)
използване на техники за подобряване на мускулния тонус при малки деца
адекватна учебна среда по време на училище
Прилагането на хормон на растежа в детска възраст осигурява нормален ръст и развитие на теглото и адекватна мускулна маса
нискокалорична диета, програма за упражнения, ограничаване на достъпа до храна (мерки за ограничаване на хиперфагия, водеща до затлъстяване)
наблюдение на появата на сколиоза
антипсихотици (серотонинови инхибитори) за поведенчески разстройства
калциеви добавки за предотвратяване на остеопороза
наблюдение на остри състояния, чиято диагноза се забавя поради нечувствителност на пациентите към болка
ограничаване на вредните ефекти от затлъстяването: обструктивна сънна апнея, сърдечно-съдови заболявания, диабет тип II, хронична венозна недостатъчност на долните крайници