Гъби в червата - от коменсални наематели до инфекциозни агенти

Дрожди в червата: от коменсали до инфекциозни агенти

Шулце, Юрген; Соненборн, Улрих

червата

  • елементи
  • Автори
  • Фигури и таблици
  • литература
  • Писма и коментари
  • статистика

Оттогава микробиологичните, молекулярно-биологичните и клинично-експерименталните изследователски усилия са в състояние да изяснят допълнителни факти, така че преоценката на клиничното значение на гъбичките в червата изглежда подходяща.

Методи
За периода след публикуването на доклада на комисията „Методи и осигуряване на качеството в екологичната медицина“ относно „Патогенетичното значение на колонизацията на чревна кандида“ (1), съответната литература от 2005 г. нататък е изследвана и оценена в базата данни PubMed. Следните термини за търсене (MeSH) също бяха критерии за подбор за подготовката на този преглед: „Candida/патогенност“, „Гъби/патогенност/фактори на вирулентност“, „Candida/клинични изпитвания, хора“, „Микози/микробиология/лекарствена терапия и стомашно-чревен тракт или урогенитален система". Публикации за форми не бяха взети под внимание. Изявленията за терапията се правят в съответствие с националните и международните насоки.

Чревна флора и гъбички
Микробната колонизация на стомашно-чревния тракт, която до този момент е била без микроби, започва по време на раждането. Постепенно се установява чревна флора, носена от множество видове микроорганизми, за които напоследък се използва терминът „микробиота“. Тази микробиота се състои от над 99 процента бактерии и видове археи (2). Освен това дрождите кандида могат да бъдат открити при 96% от новородените до края на първия месец от живота (e5). След 3 до 5 години процесът на конституционно развитие е завършен и всеки човек има индивидуална микрофлора в съответствие с имунната си система. Анатомичните и физиологичните особености на отделните отделения на устата, стомаха и червата предлагат различни екологични ниши, всяка от които е колонизирана със специфични за местоположението микробни съобщества (2).

маса 1 (gif ppt) съдържа селекция от важни групи микроорганизми, които са идентифицирани с помощта на културни методи. Посочените граници на концентрация на броя на живите зародиши показват голямата индивидуална вариабилност на микрофлората при възрастни. Но те също така показват, че гъбичките могат да бъдат открити във всички стомашно-чревни секции, какъвто е случаят при около 70% от всички здрави възрастни (1). Това са предимно представители на рода Candida. Броят им на зародиши (обикновено 101–103 гъбични клетки/g изпражнения) е много нисък в сравнение с плътността на популацията на бактериалната микрофлора (1011–1012 бактерии/g изпражнения). Понякога в изпражненията се откриват гъбички от други родове, които могат да бъдат патогени на дихателните пътища и кожата, но се считат само за преходни в храносмилателния тракт, като Aspergillus, Mucor, Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon.

Въпреки относително честото откриване на видове Candida в изпражненията, не е ясно дали тези гъби принадлежат към физиологичните (полезни) чревни симбионти. Докато специфичните за мястото микробни съобщества са непокътнати и съществува функционираща вродена имунна система, видовете Candida се държат като членове на коменсалите („гости без вредни дейности“) на стомашно-чревната микробиота (3, 4, 5). Оралната и хранопроводителната млечница се проявява, например, когато дефицитът на CD4 + Th1 лимфоцити и намаленото образуване на провъзпалителни цитокини (IL-12, INF-гама) пречат на гъбичките да се борят ефективно (6, e6). Инфекциите с Candida се появяват в резултат на

• Нарушения на собствените инфекциозни бариери на гостоприемника, които включват физиологичната чревна флора, свързаната с червата имунна система и самата лигавица (4, 5, 7, e7).
• Промени в генната експресия (включително активиране на вирулентни гени) в предишни коменсални щамове Candida (8, e7 - e9).

Янус начело Кандида
В Candida spp. Това са дрожди, които обикновено съществуват като единични клетки и се размножават главно безполово чрез покълване. Терминът "гъби с дрожди" е концептуално дублиране, тъй като дрождите принадлежат таксономично към царството на гъбите. В диплоидните, полиморфни дрожди Candida albicans с осем двойки хромозоми, размножаването се осъществява и при анаеробни условия като тези, разпространени в човешкото дебело черво (e8). Близо 200 вида от рода Candida се срещат в природата, но само няколко са от значение за хората. По същество те включват: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. Gilliermondii и C. lusitaniae (3, 4, e10). Една от причините за това е, че около две трети от видовете Candida не са в състояние да растат при 37 ° C (e10). Молекулярно-генетичните изследвания показват още по-голямо разнообразие на индивидуалната флора Candida (e11).

Инфекциозно дрождите Candida се причисляват към така наречените опортюнистични патогени, т.е. те са само патогени при специални обстоятелства (4, e7). Обикновено прекомерното разпространение на дрожди се предотвратява от специфичната (имунна система) и неспецифична защитна система (чревна флора, перисталтика, храносмилателни ензими, дефензини и други).

Промените в качествения или количествения състав на бактериалната флора на стомашно-чревния тракт, например след приложението на антибиотици (9), както и дефицитът в определени имунологични параметри на гостоприемника, очевидно увеличават вирулентността на опортюнистичните щамове Candida чрез механизми за генна регулация (10, e7, e12). Техният увреждащ ефект може да се осъществи на две различни нива:

• Повърхностни инфекции на кожата, лигавиците или епитела (микоза на кожата или лигавицата, вагиноза Candida)
• инвазивно проникване в по-дълбоки тъканни слоеве, разпространение в кръвта и разпространение в различни органи (инвазивна/системна микоза или кандидоза).

Фактори за патогенност на щамовете Candida
Патогенните дрожди носят гени, които кодират определени фактори на патогенност и други свойства, които са важни за процеса на инфекция (10, 11, e7). Те включват предимно адхезионни фактори, които медиират свързването на дрожди с клетъчни повърхности, като епител или ендотел, и разрушаващи тъканите фактори на агресия, като секретирани аспартатни протеинази, фосфолипази и липази, които са частично отговорни за инвазивността на гъбичките (e5). Особено вирулентни щамове Candida са способни да изразяват няколко фактора на патогенност едновременно (e10, e13 - e15). Освен това патогенните дрожди са разработили така наречените механизми за „бягство“, с които избягват атаките на имунната система (6).

Различните щамове Candida избягват атаките на имунната система, като се крият в клетките гостоприемници. Те могат да оцелеят невредими както в епителните клетки (e27), така и в неактивираните макрофаги (6, e28) и дори да се размножават там.

Благодарение на своята транскрипционна гъвкавост (11, e13), видовете Candida са изключително приспособими към различни условия на средата на гостоприемника, като стойност на pH, парциално налягане на CO2, наличност на аминокиселини и дефицит на желязо (8, 9, 18). Геном, който е леко променен чрез повтарящи се точкови мутации („микроеволюция“), може да преодолее защитните мерки, въведени от гостоприемника след първия контакт (11). По същия начин хромозомните пренареждания могат да доведат до делеции на тези хромозомни сегменти, които медиират чувствителността към вещества с противогъбичен ефект. В допълнение, рекомбинациите могат да дублират гени за ефлуксни помпи, като по този начин елиминират токсичните вещества по-ефективно.

Клинично значение на кандидозни инфекции
За разлика от други медицински важни гъби като Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans или Aspergillus fumigatus, видове Candida, патогенни за хората, рядко се срещат в проби от околната среда (4). Candida albicans по-специално винаги е свързана с хора или топлокръвни животни. Candida инфекциите са контактни инфекции. Гъбичните спори, гъбичните клетки или мицелните фрагменти, които се абсорбират през дихателните пътища, не се разглеждат като резервоари за патогени, а по-скоро кандида, които обикновено се считат за безвредни коменсали и колонизират лигавичните повърхности, вагиналния епител или кожата на хората (7).

Безспорно е, че инвазивната кандидоза в болниците с основание се страхува. Видовете дрожди, най-често изолирани от клиничния материал, са C. albicans, който все още участва в повече от 50% както от мукокутанни, така и от системни дрожди. Въпреки това, делът на кандидозата на неалбиканците се е увеличил значително напоследък. От 1990 г. насам инфекциите с C. glabrata и C. krusei са се увеличили повече от тези с C. albicans (e29, e30). В САЩ например 11,5% от приблизително 80 000 инфекции на кръвта, които се случват всяка година, са причинени от видове Candida. Това е придружено от смъртност над 30% (e31).

В много индустриализирани страни кандидозните микози се нареждат на четвърто място от всички вътреболнични инфекции в отделенията за интензивно лечение (e31). До 20% от инфекциите при медицински импланти, като централни венозни катетри, уринарни катетри или изкуствени сърдечни клапи, се дължат на инфекции с Candida albicans (e32). Предпочитанието за формиране на биофилми върху катетри и импланти прави лечението с антимикотици изключително трудно.

Предразполагащи фактори за гъбични инфекции, които подчертават важните за практиката критерии „много млади, много стари, много болни“ могат да бъдат намерени в Таблица 2 (gif ppt). Не е ясно до каква степен гъбичките в червата - освен оралната млечница, езофагитът и обрива от пелени - са важни за някои гастроентерологични заболявания. Описана е инфекциозна диария, свързана с кандида при новородени, недохранени деца, пациенти в напреднала възраст, тежко или хронично болни, в отделенията за интензивно лечение и след продължителна антибиоза е описана (e33 - e40), но те са редки в сравнение с бактериални или вирусни чревни инфекции пред.

Пациентите със синдром на раздразнените черва най-често страдат от периодична персистираща водниста диария, метеоризъм/метеоризъм и коремна болка, самите симптоми, за които се съобщава, че са преобладаващи при пациенти с чревна кандидоза (e41). Не е ясно дали патогенните дрожди са отговорни за симптомите, споменати при някои от пациентите с IBS. Контролирано проучване, публикувано през 1992 г., не установява връзка между колонизацията на Candida в червата и симптомите на раздразнените черва (e42). Съмненията относно качеството на използваните методи обаче поставят под въпрос твърденията. Засега няма по-нови проучвания по този въпрос.

От 90-те години на миналия век е известно, че Candida albicans може да участва в появата на алергии. Някои компоненти на клетъчната стена (манани и манопротеини) и ензими (SAP, енолаза) от C. albicans имат имуногенен и алергичен потенциал (19, e43 - e50). Експериментите с животни потвърждават тази връзка. Колонизацията на Candida albicans при мишки, благоприятствана от приложението на антибиотици, доведе до повишена белодробна свръхчувствителност към интраназално приложени чужди протеини (овалбумин) или спори на Aspergillus fumigatus. Животните, които не са колонизирани с C. albicans, от друга страна, не показват свръхчувствителност (16, e24). Candida albicans също провокира медиирана от мастоцити хиперпропускливост на чревната лигавица в модела на мишка (e51). Добре известната връзка между намалена бариерна функция на чревната лигавица („течаща черва“), нарушена чревно-свързана имунна система, променена чревна флора и атопични заболявания като невродерматит трябва да бъдат особен проблем за пациентите с подходящ генетичен състав и чревна колонизация Candida albicans означава (19). Това предположение обаче изисква допълнителни клинични изследвания.

Според настоящото състояние на знанието, само предположението за препратка към синдрома на раздразнените черва и знанието, че Candida в червата може да функционира като „алергичен фактор на задействане“ остават от Truss's „синдром на свръхчувствителност Candida“.

Терапевтични възможности
За терапията, очертана в насоките, се предлагат антимикотици от различни класове вещества, които се прилагат перорално или парентерално в зависимост от местоположението и тежестта на кандидозните инфекции (20, 21, e52, e53) (Таблица 3 gif ppt).

Нистатинът е най-често използваното не абсорбиращо се противогъбично средство при кандидоза на орогастроинтестиналния тракт. Пероралното приложение на локално активния нистатин и системно активния флуконазол също са фиксирани компоненти в профилактиката на Candida инфекции при критично болни (22, e54, e55) и недоносени бебета (e56 - e59). По-евтиният полиенов препарат (нистатин) има предимството пред резорбируемото азолно производно, тъй като има по-малко странични ефекти (e53, e60). Съобщавани са случайни съобщения за алергични реакции към нистатин (e61). Неуспехите в терапията могат да бъдат причинени от намалена чувствителност или придобита резистентност към азолни антимикотици (20, e53). Трябва да се вземат предвид възможните повторни инфекции чрез партньорски контакти („ефект на пинг-понг“), чрез протези, четки за зъби, мундщуци и залъгалки. Дрождите също могат да избегнат елиминирането чрез антиинфекциозни средства, като включат описаните механизми за бягство и ги вградят в биофилми. Обсъждат се нови терапевтични подходи (5).

Известна е защитната функция на физиологичната чревна флора срещу инфекции с Candida в орогастроинтестиналния тракт (1, 3, e62). Съответно пробиотиците също са на фокус. Дванадесетмесечното приложение на комбиниран препарат с 8 бактериални щама на 10 пациенти с пухит - в сравнение с терапия с плацебо - доведе до желаното поддържане на ремисия и също така я намали значително (p 368; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0368a
Фрик, Герхард