Физиологията на скелета и ограниченията на реалността

Можем да предложим две дефиниции, неизключващи и допълващи се, на физиологията. Най-новото е вътреклетъчното, молекулярно и задължително редуктивно изследване на сигналните събития, които определят дадена физиологична функция. Второто, по-класическо определение е изследването на извънклетъчни, хормонални или невронални сигнали, които са отговорни за основните физиологични функции. Този последен поглед върху физиологията, изискващ проучване върху цели животни, е актуализиран с появата на молекулярна генетика при мишки. Всъщност възможността за обезсилване на един ген, ако е възможно в един тип клетка, направи възможно да се открият през последните двадесет години много физиологични функции, чието съществуване не беше подозирано. Ще цитираме три, които вероятно не биха били открити по друг начин: ролята на мастната тъкан в контрола на апетита [1, 2], регулирането на костната маса от мозъка [3 - 5] и регулирането на енергийния метаболизъм от скелета [6]. Тези скорошни открития предполагат, че много други физиологични пътища остават неподозирани.

Ремоделиране на костите. Ремоделирането на костите е сложен и динамичен процес, който позволява постоянно обновяване на костната тъкан. Тя се основава на прецизен баланс между два клетъчни механизма: костна резорбция и формиране. Костната резорбция се причинява от остеокласти, които унищожават съществуващата минерализирана костна матрица. Костнообразуването се основава на друг клетъчен тип: остеобласти, които образуват новата колагенова матрица.

Тази постоянна последователност от разрушения и образувания, характеризираща ремоделирането на костите, изисква постоянен приток на енергия към остеобластите и остеокластите. Фактът, че скулптурирането и преоформянето се извършва на няколко десетки места всеки ден, само увеличава енергийните разходи на тези функции. Именно този възглед за костната физиология ни накара да предположим общ, вероятно ендокринен, контрол на костната маса и енергийния метаболизъм. В съответствие с тази хипотеза тази възможна съвместна регулация се налага поради енергийните нужди на скелета. Следователно участващите хормони трябва да се появят по време на еволюцията със скелета, а не с енергийния метаболизъм. Тестването върху животни потвърди, че случаят е такъв.

Известно е, че един хормон регулира значително енергийния метаболизъм и се появява по време на развитието едновременно с костната тъкан: лептин, хормон, секретиран от адипоцити, който инхибира апетита и увеличава енергийните разходи [1, 2]. Тези особености означават, че той често се представя погрешно като хормон на апетита.

Всъщност апетитът съществува и се регулира при безгръбначни като C. elegans и Drosophila [9, 10]. Ако хормонът контролира апетита, той логично трябва да се появи по време на еволюцията заедно с тази функция, а не милиони години по-късно. По време на еволюцията обаче лептинът се появява при гръбначните [11, 12]. Ако лептинът не е хормон на апетита, каква е неговата физиологична роля? Отново, използвайки еволюцията като ориентир, може да се предположи, че хормонът, както при всеки регулаторен ген, се появява едновременно с функцията (ите), която регулира. Забележително е, че въпреки че лептинът се синтезира в адипоцитите, той се появява по време на еволюцията със скелета и по-общо със способността да оформя и прекроява костната тъкан. Той не само се появява с тези функции, но е и един от най-важните регулатори. Всъщност лептинът, подкрепящ идеята, че костната маса и енергийният метаболизъм се регулират съвместно, инхибира както апетита, така и костната маса. Той изпълнява тези две функции чрез мозъчно реле, чийто характер, който остава много обсъждан, е един от двата предмета на този преглед.

Как лептинът корегулира апетита и костната маса ?

Как можем да примирим очевидно противоречивите резултати, получени чрез унищожаване на клетките за едни или само чрез обезсилване на рецептора в тези клетки за други? Тези резултати не са противоречиви, а всъщност се допълват. Всъщност това, което те казват и казват само това, е, че лептинът се нуждае от целостта на невроните на вентромедиалното ядро на хипоталамуса (VMH) или дъговидните ядра, за да регулира съответно костната маса и апетита, но това той сам по себе си не индуцира сигнализиране в тези неврони. Следователно такова тълкуване на тези преживявания предполага, че лептинът не е насочен директно към хипоталамуса, а действа другаде в мозъка. Това е хипотезата, която предпочитахме, защото тя може да бъде тествана.

Лептинът инхибира мозъчния серотонин

Тази хипотеза беше тествана чрез отмяна на синтеза на серотонин в мозъка. Мишките, чийто мозък не е способен да синтезира серотонин, освен когнитивни аномалии развиват и два други фенотипа: те са анорексични и остеопоротични [20]. И двете тези аномалии показват, че мозъчният серотонин е положителен регулатор на повишената костна маса и апетит. Забележително е, че тази последна функция се запазва при C. elegans и при хората [21]. Инактивирането на серотониновите рецептори, селективно насочени в различни ядра на хипоталамуса, показва, че синтезираният в задния мозък серотонин се свързва с рецептора Htr2c, присъстващ в невроните на VMH ядрото, за да стимулира растежа на костната маса [20]. Това прави, като причинява намаляване на активността на симпатиковата нервна система в периферията. Освен това серотонинът също се свързва с рецептора Htr1a или Htr2b на невроните в дъговидните ядра на хипоталамуса, за да увеличи синтеза на меланокортин и чрез тази молекула да увеличи апетита [20].