Фенилкетонурия - Химическо училище
Фенилкетонурия
Фенилкетонурия (PKU) е едно от най-честите вродени метаболитни нарушения. Унаследява се по автозомно-рецесивен начин с честота около 1 на 8000 [1] новородени. [2] Засегнатите пациенти не могат да разградят аминокиселината фенилаланин, в резултат на което тя се натрупва в тялото и образува фенилпируват, фенилацетат или фенил лактат, което, ако не се лекува, води до тежко нарушение на психичното развитие с епилепсия. Някои метаболити, които Фенил кетони, които се отделят с урината, са дали името на болестта. Болестта може да бъде открита при новородени чрез обикновен сериен преглед. Диета с ниско съдържание на протеини, започната навреме, може да предотврати гореспоменатите симптоми и в идеалния случай трябва да се прилага цял живот.
причина
Фенилкетонурията е нарушение на метаболизма на аминокиселините. Причинява се от повишени концентрации на аминокиселината фенилаланин, тъй като не може да се хидроксилира до тирозин поради липсата на ензима фенилаланин хидроксилаза (PAH). Фенилаланинът е основна аминокиселина и трябва да се поглъща с храната; Постоянният излишък на фенилаланин води до тежки увреждания, описани по-долу, особено в растящия организъм. Не е известно защо това вещество има вредно въздействие върху развитието на мозъка. Обсъжда се дали повишеното количество фенилаланин отблъсква други аминокиселини в състезанието за транспортния капацитет за преминаване на кръвно-мозъчната бариера. В резултат на това собственото производство на протеин в организма (биосинтеза на протеини) в мозъка е нарушено. Синтезът на различни пратеници в нервната система (невротрансмитери) също може да бъде нарушен. [2] Намерени са индикации за изместване на тирозин. [3]
биохимия
Класическа фенилкетонурия
В около 98% от всички случаи липсата или намалената активност на ензима фенилаланин хидроксилаза (PAH, EC 1.14.16.1 [4]) води до натрупване на фенилаланин в организма. Алтернативните продукти на разпадане фенилоцетна киселина (фенилацетат), фенилпирувинова киселина (фенилпируват, едноименният фенилкетон) и фенилактатна киселина (фенилактат) се екскретират все по-често, което в крайна сметка дава на болестта името фенилкетонурия. Поради липсата на метаболитен път към тирозин, има относителна липса на тази всъщност несъществена аминокиселина, която от своя страна трябва да бъде погълната с храната. Тирозинът е необходим за биосинтеза на невротрансмитера допамин, хормоните на щитовидната жлеза, но също така и за образуването на пигмента меланин, който причинява оцветяването на кожата и косата.
Атипична фенилкетонурия
В около 2% от всички случаи обаче има нарушения на метаболизма на коензим на фенилаланин хидроксилаза, тетрахидробиоптерин (BH4), а един говори за т.нар. нетипичен Фенилкетонурии. Тъй като тетрахидробиоптеринът също играе централна роля в собственото производство на организма (биосинтеза) на невротрансмитерите серотонин и допамин, атипичният PKU обикновено има по-сериозен ход. Нарушенията в метаболизма на биоптерина имат различни причини. От една страна, са известни дефекти в биосинтеза на тетрахидробиоптерин. От друга страна, ензимът дихидроптеридин редуктаза (DHPR, EC 1.5.1.34 [5]) може да има дефекти (Дефицит на дихидроптеридин редуктаза). Този ензим е отговорен за редукцията на дихидробиоптерин до тетрахидробиоптерин. Получената намалена или никаква регенерация води до дефицит на кофактора.
генетика
Класическият PKU се основава на промяна в гена (точкова мутация) на дългото рамо на хромозома 12 (12q22 до 12q24, GeneID 5053), която кодира фенилаланин хидроксилаза. Сега са известни над 400 различни мутации на този ген, които се наследяват по автозомно-рецесивен начин. Степента, до която този ензим е ограничен в активността, зависи от вида на мутацията. Това от своя страна означава, че количеството протеин, което може да се абсорбира, без нивото на фенилаланин да се повиши над желания диапазон на толерантност към фенилаланин, варира от пациент до пациент. [2]
Симптоми
Тъй като в днешно време фенилкетонурията обикновено се открива при новороденото и се лекува рано, симптомите вече не се наблюдават при засегнатите деца. Аномалиите, описани по-долу, се наблюдават само при нелекувани деца.
Излишъкът от фенилаланин води до увреждане на мозъчното развитие от първия месец на живота с предимно тежки нарушения на психичното развитие, при което първите неврологични аномалии се появяват през четвъртия месец от живота. Забавящият растеж на мозъка също води до намален растеж на черепа, известен като микроцефалия. Останалото физическо развитие не трябва да се нарушава. Описаните нарушения обикновено водят до интелектуални затруднения. Коефициентът на интелигентност при нелекувани деца рядко надвишава 20. Около една четвърт от пациентите развиват симптоматична епилепсия. Промените в електрическата активност на мозъка могат да бъдат открити в електроенцефалограмата (ЕЕГ) в 75–90% от случаите. Могат да се появят и поведенчески разстройства с хиперактивност, агресивност, деструктивност, състояния на възбуда, изблици на гняв и тенденции към саморазправа.
Екзема-подобни кожни промени също са по-чести от средното. Липсата на меланин води до забележимо светъл цвят на кожата. Поради това децата са често светло руси и имат сини или червени очи по същата причина. Може да възникне обща свръхвъзбудимост и спастичност на мускулите, което във връзка с увреждането на мозъка може да доведе до атактичен модел на походка. Продължителността на живота очевидно не е ограничена. [2] Типично за заболяването в храната, съдържаща фенилаланин, е характерната миризма на урината като миши изпражнения, която се причинява по-специално от фенилоцетна киселина. Преди въвеждането на скрининг за новородено, често се поставя диагноза въз основа на този по същество безвреден симптом.
диагноза
По-рано диагнозата беше направена от споменатите симптоми и доказателствата за алтернативните метаболитни продукти в урината. Днес търсенето на наличието на PKU е основният пример за полезен скрининг, т.е. сериен преглед за ранно откриване на заболяване. води до ясна и навременна диагноза на сериозно заболяване с последваща ясна стратегия за лечение. От решаващо значение е всички новородени да бъдат изследвани през първите дни от живота. Този скрининг за новородени се използва в Австрия от 1966 г. и води до 8 до 10 нови диагнози и съответното лечение всяка година. В Германия тестът Guthrie сега е заменен с тандемна масспектрометрия, която позволява разширен скрининг за новородени за други нарушения на метаболизма на аминокиселините, както и различни други вродени и лечими заболявания.
Ако резултатът от скрининга е ненормален, като потвърждение трябва да се извърши колонно хроматографско определяне на концентрацията на фенилаланин. Преди започване на диета са необходими тестови стрес тест за тетрахидробиоптерин, определяне на биоптерин и неоптерин в урината и определяне на активността на ензима Дихидроптеридин редуктаза (DHPR) в червените кръвни клетки (еритроцити), за да се изключи атипична ФКУ, тъй като това изисква различна терапия.
Пренаталната диагностика при майки с фенилкетонурия може да се използва, за да се определи дали нероденото дете има метаболитен дефект чрез извършване на амниоцентеза по време на бременност. Тъй като болестта се предава рецесивно, здравият баща също може да бъде носител на тази генна мутация. В този случай, ако майката е болна, детето би имало 50% риск от развитие на фенотипна болест. Във всеки случай детето получава характеристиката от майката, от хетерозиготния баща с вероятност 50%.
терапия
Нормално психическо развитие може да се осигури, ако болестта бъде разпозната и лекувана рано. Абсорбцията на фенилаланин през храната трябва да бъде строго контролирана и ограничена, така че нивото на фенилаланин в кръвта да падне възможно най-трайно до допустими граници.
Класическа фенилкетонурия
За да се намали повишената концентрация на фенилаланин възможно най-бързо след поставяне на диагнозата, новородените първо се дават в промишлено производство, без хранене с фенилаланин. Ако концентрацията е спаднала до нормални стойности, малки количества кърма или налично в търговската мрежа бутилирано мляко (адаптирано мляко) се хранят според индивидуалния толеранс, а останалото количество храна се допълва с мляко, което не съдържа фенилаланин. [2] С въвеждането на допълващи храни и увеличаване на отбиването от млечна формула, диетата става по-трудна за изпълнение.
Тъй като фенилаланинът е компонент на всички диетични протеини, в крайна сметка трябва да се избягват всички храни, съдържащи протеин. Тъй като аспартамът съдържа и фенилаланин, нискокалоричните продукти, подсладени с аспартам, винаги трябва да бъдат обозначени с надпис „съдържа източник на фенилаланин“. Тъй като дори пшеницата и други зърнени продукти съдържат много растителни протеини, има печени изделия и тестени изделия, приготвени от специално брашно с ниско съдържание на протеини за пациентите. За да компенсират липсата на незаменими аминокиселини, пациентите трябва да приемат и специална аминокиселинна смес. Допълнителен риск от диета с ниско съдържание на фенилаланин се крие в развитието на дефицит на минерала калций, който е важен за изграждането на костите, както и на витамин В12 и други микроелементи. Освен тези диетични ограничения, продължителността на живота не се влияе.
Диетата се спазва най-добре за цял живот след завършване на интелектуалното развитие, тъй като в противен случай това може да доведе до затруднения в концентрацията, бавни реакции, промени в ЕЕГ и подуване на мозъка, които могат да бъдат открити чрез ядрено-магнитен резонанс. Някои от пациентите развиват спастичност на мускулите с нарушения на походката и треперене (тремор) около десет години след края на диетата с ниско съдържание на фенилаланин. [2]
BH4 отзивчивост
Наскоро стана известно, че около половината от европейските пациенти с класически ФКУ „реагират“ на тетрахидробиоптерин, т.е. H. нивото на фенилаланин е понижено. За разлика от атипичната PKU, това не е дефект в метаболизма на биоптерина, а свойство на модифицираната фенилаланин хидроксилаза. Трябва да е възможно да се каже дали някой реагира на BH4 по типа на PHA мутация. [6] [7]
Съответно наречено лекарство Куван (Активна съставка: сапроптерин дихидрохлорид, 6R.-BH4), фармакологичен шаперон, вече е одобрен от FDA и ЕС.
Атипична фенилкетонурия
Терапията за дефицит на тетрахидробиоптерин зависи от причината. Ако биосинтезата на BH4 е нарушена, нивото на фенилаланин може да бъде намалено чрез заместване на BH4 и диета с ниско съдържание на фенилаланин не е необходима. Въпреки това, BH4 не може да премине достатъчно кръвно-мозъчната бариера. В резултат на това той отново не е наличен в достатъчно количество в централната нервна система, което затруднява биосинтезата на невротрансмитерите допамин и серотонин. В допълнение към биоптерина, пациентите получават и предшественици на тези невротрансмитери, L-допа и 5-хидрокситриптофан. За да се коригира индивидуално необходимата доза, трябва редовно да се проверяват концентрацията на птерини, продукти на разпадане на фенилаланин и биогенни амини в нервната вода (цереброспинална течност). [2] В допълнение, за да се избегне дефицит на тетрахидрофолиева киселина (фолинова киселина), производно (производно) на фолиева киселина, принадлежаща към комплекса витамин В, е необходимо заместване на този витамин в нервната система. Самото лечение с фолиева киселина е по-вероятно да влоши неврологичните симптоми и поради това трябва да се избягва. [2] В случай на дефицит на дихидроптерин редуктаза, не е достатъчно да се доставя BH4 с храната, но също така трябва да се спазва диета с ниско съдържание на фенилаланин.
Генна терапия
През 2005 г. беше описана генна терапия за модел на мишка, която беше отменена почти 4 години по-късно. [8] Генът за фенилаланин хидроксилаза е инжектиран няколко пъти в мишки, страдащи от PKU, заедно с ДНК на бактериофаги. Генетичната информация е включена в ДНК на чернодробните клетки на мишките. В резултат на това се казва, че нивата на фенилаланин в кръвта им са спаднали и цветът на козината им се е променил от сив на черен. [9] Невъзможно е да се прецени кога ще бъде налично лечение за генна терапия за хората.
прогноза
С ранното лечение прогнозата за класическа фенилкетонурия е изключително добра. Развитието на височина и тегло остават малко назад в сравнение със здравите деца в сравнение до втората година от живота, но по-късно обаче настъпва ръст и децата са склонни да развият наднормено тегло. Развитието на интелигентността протича почти нормално при ранна и строга диета. До голяма степен зависи от това колко добре е било проследено лечението през първите шест години от живота. Развитието на пубертета и костната възраст не се отклоняват от ценностите на здравите деца. [2] В случай на нетипична ФКУ, перспективите за необезпокоявано развитие не могат да бъдат оценени като еднообразни. От една страна, драматични подобрения се наблюдават след започване на лечение дори при тежко болни пациенти. От друга страна, симптоми от страна на нервната система могат да се появят дори ако терапията е започнала рано. Това е по-често при пациенти със синтетичен дефект, отколкото при тези с такъв Дефицит на дихидроптеридин редуктаза. [2]
Фенилкетонурия при майката
Жените с ПКУ и желаещи да имат деца трябва да спазват особено строга диета, за да не застрашават развитието на бъдещото дете. Дори метаболитно здраво дете може да бъде значително увредено от повишената концентрация на фенилаланин, тъй като аминокиселината лесно може да мигрира през плацентата. Резултатът е ембрио-фетопатия с ниско тегло при раждане, намалена обиколка на главата (микроцефалия), сърдечни дефекти и други вродени малформации. При по-нататъшното развитие се забелязват липса на дължина и наддаване на тегло (неуспех за процъфтяване) и забавяне на умственото и двигателното развитие. [2] За разлика от това, майчината фенилкетонурия не е противопоказание за кърмене на здрави деца.
история
През 1934 г. норвежкият лекар Ивар Асбьорн Фелинг е първият, който демонстрира повишената екскреция на фенилпирувинова киселина в урината, използвайки железен (III) хлорид при пациенти с умствени увреждания ("тест на Fölling"). За първи път той спомена за новата клинична картина Imbezillitas фенилпирувица ("Фенил пирув идиот"). През 1947 г. Г. А. Джервис открива действителния дефект в превръщането на фенилаланин в тирозин. Следващият крайъгълен камък в историята на PKU е въвеждането на диета с ниско съдържание на фенилаланин за лечение на болестта от германския педиатър Хорст Бикел през 1953 г. Десет години по-късно американският микробиолог Робърт Гатри най-накрая дава възможност лесно да се открият повишени нива на фенилаланин с теста за бактериално инхибиране, който той Концентрация в кръвта. Определянето може да се направи от кръвни капки, изсушени върху филтърна хартия, което прави метода подходящ и за масово скриниране. Като част от разширените скринингови програми за новородени, изследването сега се извършва в някои региони с помощта на тандемна мас спектрометрия. [10] [2]