Фармакокинетика на лекарствената доза при затлъстяване PZ - Pharmazeutische Zeitung

От Стефани Пааш/Хората със затлъстяване имат не само по-висок процент телесни мазнини от хората с нормално тегло, но и по-голям обем кръв. Това трябва да се има предвид при дозиране на лекарства, особено ако те имат тесен терапевтичен обхват. Общите твърдения за корекция на дозата са трудни или дори невъзможни.

pharmazeutische

Нарастващата телесна маса при затлъстелите хора се дължи не само на по-висок дял от телесните мазнини. По-скоро много отделни компоненти играят заедно, които са отговорни за нарастващото показване на скалата. Въпреки това, мастната маса играе ключова роля и тя расте пропорционално по-бързо от другите фактори.

Поради по-големия процент телесни мазнини, скелетните мускули и скелетът трябва да свършат повече работа при движение, подобно на силовите тренировки. За да продължи да носи тежестта на тялото, се натрупва повече мускулна маса. Освен това се стимулира образуването на остеобласти, което прави структурата на костната структура по-компактна. Обемът на кръвта също се увеличава. Тъй като в допълнение към мускулите и органите, мастната тъкан трябва да бъде снабдена и с кръв и хранителни вещества, въпреки че мастната тъкан е по-слабо снабдена с кръв в сравнение с други тъкани (1).

Сърдечният мускул се адаптира към увеличаването на обема на кръвта. Неговата маса се увеличава, както и при другите вътрешни органи. Поради новата формация и увеличаването на обема на клетките и свързаната с това по-голяма повърхност, която трябва да бъде доставена, вътре- и извънклетъчният обем също се увеличава.

Абсорбция почти непроменена

Променените телесни състояния на човек със затлъстяване предполагат, че усвояването на лекарства се различава от това при хора с нормално тегло. Има обаче проучвания, които при сравняване на двата колектива показват, че оралният прием на разглежданите активни вещества не се различава значително (2, 3).

Обемът на разпределение на активната съставка до голяма степен се определя от нейните физикохимични свойства. В допълнение, размерът на тъканите, пропускливостта и афинитетът, както и свързването с плазмените протеини влияят върху равновесието на разпределение. Концентрациите на албумин при индивиди със затлъстяване и нормално тегло не се различават значително една от друга. По отношение на киселинния α1-гликопротеин, маркер на неспецифичната имунна защита, има различни твърдения за намален, равен или увеличен дял (1, 2, 3, 4). По правило обаче това няма значително влияние върху концентрацията на активната съставка.

Лечебните вещества, които имат предимно липофилни свойства, се разпределят в мастната тъкан, докато хидрофилните активни вещества се натрупват във водни отделения. Следователно рискът от неадекватни дози активни съставки се увеличава с увеличаване на затлъстяването. Повишеното разпределение на липофилни лекарствени вещества в мастната тъкан води до ниска концентрация на активни вещества в кръвта при приложената стандартна доза. По същия начин, концентрациите на хидрофилни активни съставки в кръвта са в субтерапевтичния диапазон, когато се използват дози с нормално тегло. За това са отговорни увеличената органна и мускулна маса, както и по-високото съдържание на вода в тялото. В сравнение с влиянието на мастната тъкан това е по-малко, но не и пренебрежимо (2).

Например, дозата на хидрофилните аминогликозиди при затлъстели хора трябва да бъде коригирана. Увеличеният обем на разпределение, който трябва да се вземе предвид, се включва в изчисляването на дозата със специфичен корекционен фактор. От друга страна, ако изчислението се основава на идеалното тегло, дозата е твърде ниска. Когато се използва настоящото общо телесно тегло (TBW), дозировката е твърде висока и рискът от нефро- и ототоксичност се увеличава.

Хепаринът и други хепарини с ниско молекулно тегло се разпределят в обема на кръвта. Въпреки че абсорбцията след подкожно приложение е намалена при затлъстели хора, този ефект все още не е описан като значителен. Чрез увеличаване на дозата трябва да се вземе предвид само увеличеният обем на разпределение. Enoxaparin, например, трябва да се дава два пъти дневно, вместо веднъж дневно за профилактика (5, 6, 7). При нехирургични пациенти е възможна алтернативна доза от 0,5 mg/kg TBW веднъж дневно (5).

"width =" 300 "height =" 194 "/>

Цитостатикът трябва да влезе във вената. Това изисква внимателна подготовка на заявлението от обучен персонал.

Малки разлики в метаболизма на лекарствата

Реакциите на окисление, редукция и хидролиза, протичащи във фаза I на биотрансформацията, са сходни при затлъстели и хора с нормално тегло или леко повишени в случай на по-високо телесно тегло, но това само по себе си не е причина да се коригира дозировката на активното вещество. Това обаче трябва да се има предвид за цялостна оценка под влияние на други фактори. Разлика може да се види във фаза II на биотрансформацията, особено в глюкуронирането и сулфатирането. И двете са увеличени при затлъстели хора, но само увеличаването на глюкуронирането изглежда има значителна степен (3).

Функцията на черния дроб не е нарушена въпреки натрупването на мазнини в органа. В случай на затлъстяване на черния дроб има ясна връзка между тестовете за чернодробна функция и капацитета на метаболизма на активното вещество. Някои от CYP ензимите показват променена активност. Ензимът CYP2E1 показва повишен метаболизъм при пациенти със затлъстяване, който намалява със загуба на тегло (1, 3, 4).

Освен това трябва да се вземе предвид метаболитната активност на други тъкани, особено на мастната тъкан. Бялата мастна тъкан глутатион трансхидрогеназа е отговорна за разграждането на инсулина. Това е отправна точка за обяснение на хиперинсулинемията при затлъстелите.

Общо твърдение за бъбречния клирънс при затлъстели хора е много трудно. В няколко проучвания, които използваха креатининов клирънс (CLcr) за изчисляване на резултатите, резултатите бяха много различни. Тези разлики се дължат не само на факта, че са използвани различни формули. Друга причина е, че когато се използва формулата Cockcroft-Gault, се използва TBW или резултатът се нормализира, като се използва TBW или олекотеното тегло (LBW). Това значително променя получените стойности за скоростта на гломерулна филтрация (GFR), както Janmahasation et al. използвайки формулата на Cockcroft-Gault показа (8).

Демирович и сътр. изследва както влиянието на различни формули за изчисление (формула Cockcroft-Gault, MDRD и Salazar-Corcoran), така и използването на различни параметри на теглото върху CLcr. Те сравняват изчислените резултати с тези, определени експериментално. Резултатът показа, че изчислението въз основа на LBW и FFW с уравнението на Cockcroft-Gault като единствен метод не води до значителни разлики по отношение на експериментално определения CLcr (9). Други изследвания стигат до същите резултати (4, 10, 11), поради което може да се каже обобщено, че формулата на Cockcroft-Gault, използваща LBW, трябва да се използва за изчисляване на GFR при затлъстели хора.

Елиминационният полуживот не трябва да се пренебрегва като допълнителна фармакокинетична променлива. Това зависи както от обема на разпределение, така и от бъбречния клирънс. Според описаните по-горе промени това се увеличава или намалява при хората със затлъстяване в сравнение с хората с нормално тегло.

В обобщение може да се каже, че дозите на лекарствата при затлъстели хора трябва да бъдат внимателно изследвани и корекцията на дозата трябва да се проверява индивидуално. Това се отнася преди всичко за активни вещества с тесен терапевтичен диапазон, имуносупресори, антибиотици, химиотерапевтични средства, антикоагуланти или лекарства, чийто фармакологичен ефект не може да бъде директно измерен или оценен. Следователно в началото на такава терапия е препоръчително да се извършва терапевтичен мониторинг на лекарството, когато е възможно, за да се избегне предозиране и предозиране, да се повиши безопасността на лекарствената терапия и да се подобри успехът на терапията. /

литература

  1. Cheymol G. Ефекти на затлъстяването върху фармакокинетиката. Clin Pharmacokinet 2000; 39 (3): 215-231.
  2. Lee JB, PharmD; П. Уинстед S, PharmD; Cook Cook, UK Health Care, Department of Pharmacy, University of Kentucky Фармакокинетични промени в ортопедията на затлъстяването 2006; 29 (11): 984.
  3. Blouin RA, Warren GW. Фармакокинетични съображения при затлъстяване. Списание за фармацевтични науки 1999; 88: 1-7.
  4. Hanley MJ, Abernethy DR, DJ Greenblatt. Ефект на затлъстяването върху фармакокинетиката на лекарствата при хората. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (2): 71-87.
  5. Rondina MT, Wheeler M, Rodgers GM, Draper L, Pendleton RC. Дозиране на еноксапарин на базата на теглото за профилактика на ВТЕ при пациенти със затлъстяване, медицински пациенти III. Изследвания на тромбозата 2010; 125: 220-223.
  6. Rowan BO, Kuhl DA, Lee MD, Tichansky DS, Madan AK. Анти-Xa нива при пациенти с бариатрична хирургия, получаващи профилактичен еноксапарин. Хирургия на затлъстяването 2008; 18: 162-166.
  7. Simone EP, Madan AK, Tichansky DS, Kuhl DA, Lee MD. Сравнение на два режима на дозиране с ниско молекулно тегло на хепарин за пациенти, подложени на лапароскопска бариатрична хирургия. Surg Endosc 2008; 22: 2392-2395.
  8. Janmahasatian S, Duffull SB, Chagnac A, Kirkpatrick CMJ, Green B. Чистата телесна маса нормализира ефекта на затлъстяването върху бъбречната функция. Br J Clin Pharmacol 2008; 65 (6): 964-965.
  9. Демирович J, Pai AB, Pai MP. Оценка на креатининовия клирънс при пациенти със затлъстяване. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66: 642-648.
  10. Duffull SB, Dooley MJ, Green B, Poole SG, Kirkpatrick CMJ. Стандартен дескриптор на теглото за корекция на дозата при пациент със затлъстяване. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (15): 1167-1178.
  11. Han PY, Duffull SB, Kirkpatrik CM. Дозиране при затлъстяване: просто решение на големия проблем, Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-508 в Hanley et al, 2010, стр. 77.
  12. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Количествено определяне на постно телесно тегло. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (10): 1051-1065.

Стефани Пааш, квалифициран фармацевт, Аптечна университетска болница Хайделберг, Im Neuenheimer Feld 672, 69120 Хайделберг, имейл: stefanie.paasch (at) med.uni-heidelberg.de

  • За преглед на фармацията.