Фамилна хиперхолестеролемия

Развитие в диагностиката и лечението

Фамилна хиперхолестеролемия: развитие в диагностиката и лечението

Клозе, Джералд; Лауфс, Улрих; Март, Уинфрид; Уиндлър, Еберхард

Заден план: Фамилната хиперхолестеролемия (FH) е вродено нарушение на липидния метаболизъм, което се характеризира с изразено повишаване на LDL ("липопротеин с ниска плътност") в плазмата от детството и ранна проява на коронарна болест на сърцето. С прогнозна степен на разпространение най-малко 1: 500 в Германия, FH е едно от най-често срещаните генетични заболявания.

Метод: селективно изследване на литературата

Резултати: FH е недостатъчно диагностициран и недостатъчно лекуван в Германия. Клиничната диагноза се поставя с повишен LDL холестерол (> 190 mg/dL, 4,9 mmol/L), положителна фамилна анамнеза за хиперхолестеролемия и преждевременна коронарна болест на сърцето или с данни за ксантоми. Златният стандарт е идентифицирането на основния генетичен дефект, който успява в 80% и дава възможност за семеен преглед. Въз основа на наблюдателни проучвания целите на лечението са намаляване на LDL холестерол с над 50% или LDL холестерол Заключение: Семейната хиперхолестеролемия е често срещано заболяване и може да бъде диагностицирана просто и надеждно както клинично, така и молекулярно. Ранната диагностика и последователната терапия могат да намалят риска от атеросклероза при хетерозиготни пациенти до нивото на общата популация.

Семейната хиперхолестеролемия (FH) се характеризира с вродени нарушения при разграждането на липопротеините с ниска плътност (LDL). Клинично преждевременните атеросклеротични заболявания са впечатляващи. FH илюстрира причинно-следствената връзка между повишен LDL холестерол (LDL-C) и съдови заболявания (1, 2). Степента, времето и честотата на клиничните усложнения варират и са свързани с тежестта на молекулярния дефект и допълнителните рискови фактори (3). Изследванията във FH доведоха до откриването на LDL рецептора (LDL-R) и поставиха основите за развитието на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата (статини) (4–6).

В повечето европейски страни, а вероятно и в Германия, FH се диагностицира само в 15% от случаите, обикновено само след инфаркт в млада възраст или ако има фамилна анамнеза за миокардни инфаркти (7, 8). Няма проучвания за степента на разпространение при представителна германска популация. Честота на хетерозиготна FH (heFH) от 1: 500 се приема за германското население (Таблица 1). Данните от Дания и Норвегия предполагат дори по-висок процент на разпространение от 1: 200 до 1: 300 (9, 10). В някои популации степента на разпространение е изключително висока поради ефектите на основателя (натрупване на генетично отклонение в изолирана популация) (11–15).

Чрез понижаване на LDL-C, особено високият риск, причинен от нивото и експозицията от детството, може ефективно да бъде намален. Това води до необходимостта от диагностика и лечение възможно най-рано (16–19). Новите констатации относно диагностиката и терапията на FH изискват актуализация, тъй като първичните, т.е. В настоящите насоки на САЩ за лечение за понижаване на холестерола са изключени генетичните нарушения на метаболизма на липидите (23).

FH е автозомно доминиращо нарушение на липидния метаболизъм. В 85–90% от случаите той се основава на мутация в гена за LDL рецептора (LDL-R) (1, 2). Намаляването на броя или нарушаването на функцията на LDL-R инхибира поемането и разграждането на LDL и следователно увеличава синтеза на чернодробен холестерол (4, 5, 25). Това води до значително повишаване на LDL-C в плазмата и екстраплазматичните отлагания. В базите данни за мутации (например [email protected]/ldlr/LOVDv.1.1.0/) в момента има над 1700 мутации на LDL-R.

В допълнение към мутациите на LDL-R, генетичните дефекти на аполипопротеина B-100 и протеазата PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9) могат да причинят повишаване на LDL-C (25).

Трите известни причини за FH са фенотипно, тоест клинично неразличими. Ето защо е измислен терминът автозомно доминантна хиперхолестеролемия (ADH) (1, 2, 26). В този преглед се използва синонимният конвенционален термин FH. Това трябва да се разграничи от рядката автозомно-рецесивна хиперхолестеролемия, за която са отговорни два дефектни алела на LDL-R адаптер протеин 1 (LDLRAP1) (26).

Пациентите с хетерозиготен FH показват повишаване на LDL-C от 190 на> 450 mg/dL (4,9 до> 10,3 mmol/L) (Таблица 1) (27). Хомозиготните носители на признаци могат да имат LDL-C от 400 mg/dL (10,3 mmol/L) до> 1000 mg/dL. Дихотомичната класификация според степента на хиперхолестеролемия в хетерозиготна (heFH) или хомозиготна FH (hoFH) не се прилага често в молекулярно генетично отношение, тъй като фенотипно "хомозиготни" обикновено носят две различни мутации, т.е. комбинирани хетерозиготни носители.

Преждевременните, особено коронарни прояви на атеросклеротични плаки определят прогнозата на пациента. По-специално в случая на hoFH, надклапна или клапна аортна стеноза с възможно засягане на коронарната остия може да бъде отговорна за лошата прогноза (28–30). Сухожилията и кожните ксантоми са типични външно видими признаци на ненормално съхранение на холестерол (Фигура 1). Предпочитани места за сухожилни ксантоми са ахилесовите сухожилия и екстензорните сухожилия на пръстовите стави, по-рядко пателарните и трицепсните сухожилия. При хомозиготността кожните ксантоми са характерни и за глутеалната област (Фигура 2), в областта на лактите, междудигитално или препателарно.

Депозитите на холестерол под формата на ксантелазма и развитието на arcus corneae преди 45-годишна възраст са по-чести, но по-малко специфични (31). Описани са артропатии поради утаяване на кристали на холестерол в синовиалната течност (32–34).

При хомозиготен FH са възможни фатални инфаркти в ранна детска възраст.

Възрастта на появата на сърдечно-съдови усложнения при хетерозиготен FH може да варира в широки граници. Ранна проява е възможна от или дори преди 30-годишна възраст, ако са налице други рискови фактори като повишен липопротеин (a) (Lp [a]) или нисък HDL холестерол. Въпреки това, сърдечно-съдовите усложнения могат да се проявят само от 50-годишна възраст или в по-напреднала възраст, или има клинична непрозрачност (35, 36).

От честотата на свързаните с мутации ИБС между 8,1% и 14,4% в сравнение с 3,4% при незасегнатите роднини се стига до 8-кратно увеличение на риска (37). Пациентите с FH с ксантоми имат три пъти по-висок риск от ИБС от тези без ксантоми (38). Изчислено е, че около 20% от пациентите с FH не развиват симптоматично коронарно артериално заболяване по време на живота си, вероятно поради здравословен начин на живот и/или генетично обусловени защитни фактори и под влияние на конкуриращи се причини за смърт (16).

В миналото информацията за честотата на разпространение и прогнозата на UAS често се основава на алгоритми с клинични критерии, например според регистъра на Саймън Брум или холандската мрежа за липидни клиники (27).

Въз основа на тези критерии, следната процедура се е доказала на практика (графично):

Основата на диагнозата е определянето на LDL-C. При LDL-C> 190 mg/dL (4,9 mmol/L) трябва да се има предвид FH при деца под 16-годишна възраст от LDL-C> 155 mg/dL (4,0 mmol/L). Допълнителното присъствие на сухожилни ксантоми или arcus corneae на възраст под 45 години прави FH още по-вероятно.
Стъпка втора е семейна история. При идентифициране на членове на семейството от първа степен с LDL-C> 190 mg/dL (4.9 mmol/L) или преждевременна ИБС (жени (Таблица 2) (e20 - e22)).

Първоначалният успех на плазмения обмен при hoFH доведе до разработването на методи за екстракорпорално лечение за селективно елиминиране на LDL. С нарастващия опит показанието за лечение беше разширено, за да включва пациенти с heFH и пациенти с висок риск, които не достигнаха целевата си стойност за LDL холестерол (e23 - e29). Няма данни от рандомизирани контролирани проучвания в полза на лечението. Вероятното предположение за ефективността на липидната афереза се основава на клинично наблюдение и ретроспективно сравнение на честотата на събитията преди и след началото на редовното лечение на афереза.

Предпоставка за поемане на разходи е документирана максимална диетична и лекарствена терапия на LDL холестерол в продължение на 12 месеца без достатъчно намаляване. Липидната афереза се извършва най-малко две седмици, предимно седмични интервали и води до намаляване на LDL-C и Lp (a) с повече от 50% в сравнение с първоначалната стойност. Острите странични ефекти могат да включват спад на кръвното налягане, главоболие, умора, световъртеж и световъртеж, с честота до 3% (e26). Възможни са и усложнения на местата на съдовите пункции (шънт) и дългосрочна желязодефицитна анемия. Съобщава се за алергични реакции, хемолиза и шок като по-тежки нежелани реакции. Липсва системно записана информация за честотата и тежестта на нежеланите събития от процедурите и се очаква от данните в регистъра (e29).

Преди да са налични настоящите мерки за лечение, създаването на илеален байпас е поставено под въпрос. Принципът на действие е прекъсване на ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини (e30). Доказателство за неговата клинична полза в проучването POSCH са ранните доказателства за ефективността на понижаване на LDL-C (e31). Създаването на портокавален шънт е историческо (e32). Възстановяването на LDL-R функцията при иначе огнеупорен HoFH чрез чернодробна трансплантация е описано като успешно при един пациент (e33).

Непостигането на целеви стойности, несъвместимост или невъзможност за налични в момента терапии оправдават търсенето на допълнителни възможности за лечение (e34 - e45). Това включва инхибитор на микрозомалния триглицериден трансферен протеин (MTP) - ломитапид - чието одобрение от ЕМА е ограничено до hoFH поради увеличаването на хепатоцелуларната мастна тъкан с повишени трансаминази (e35).

С антисенс олигонуклеотид Mipomersen, който е одобрен от FDA, но не и от EMA, се постига 49% намаление на LDL-C чрез блокиране на информационната РНК за аполипопротеин B-100, дори в hoFH (e36 - e38).

Специални очаквания са насочени към инхибиране на сериновата протеаза PCSK9 (e39, e41 - e45), чиято привлекателност е резултат от наблюдението, че носителите на мутации на загуба на функция на PCSK9 в сравнение с нормалната популация имат по-нисък LDL холестерол от раждането нататък и имат значително по-нисък риск от сърдечно-съдови събития (e40). Добрият толеранс и липидната ефективност на моноклонални антитела при FH, описани във фаза 2 проучвания, се потвърждават и в настоящите фаза 3 проучвания (e44, e45).

Проф. Март е съдружник в Synlab Holding GmbH. Получавал е такси за консултантска дейност, възстановяване на такси за конференции, пътни и квартирни разходи и такси за подготовка на научни обучителни събития от Amgen Германия, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Germany, Roche, Sanofi-Aventis и Pfizer.

Проф. Клозе е получавал консултантски такси от Amgen, Sanofi, MSD, Genzyme и BMS. Възстановени са му такси за участие в конференции, както и пътни и разходи за настаняване от Sanofi и MSD. Той е получавал хонорари от MSD и BMS за подготовка на съвременни научни обучения.

Проф. Лауфс е получавал консултантски такси от Amgen, Sanofi, MSD и Roche. Той е получил възстановяване на таксите за присъствие на конференции, както и разходите за пътуване и настаняване от MSD.

Проф. Уиндлър заявява, че няма конфликт на интереси.

Дати на ръкописи
Създадено на: 25 октомври 2013 г., преработена версия приета на 21 март 2014 г.

Адрес за автора
Професор доктор. мед. Джералд Клозе
Практика по вътрешни болести, гастроентерология,
Кардиология и превантивна медицина
Д-р Т. Бекенбауер и С. Майерхоф
Am Markt 11, 28195 Бремен
[email protected]

Как да цитирам
Klose G, Laufs U, март W, Windler E: Фамилна хиперхолестеролемия: развитие в диагностиката и лечението. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523-9.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523