Естествен курс и текущи възможности за терапия на хронична инфекция с хепатит D

Бенджамин Хайдрих и Хайнер Ведемайер, Хановер

Фиг. 1. Световното разпространение на инфекцията с вируса на хепатит D и разпространението на съответните генотипове

Генотип 1 може да се намери в почти всички региони на света, но особено в Европа и Северна Америка. Генотип 2 преобладава в Азия, докато генотип 3 досега е идентифициран само в Северна Южна Америка. Останалите генотипове са изолирани изключително от африкански пациенти.

Опитът в медицинското училище в Хановер (MHH) първоначално показва спад в разпространението на HDV през годините. Тази тенденция обаче не продължи и делът на коинфектираните хора - въпреки въвеждането на широко разпространени детски ваксинации - продължава да бъде 8 до 10% от HBsAg-позитивните хора [10]. Това се основава на високия дял на хората от ендемични райони, в които ваксинацията срещу HBV не се извършва навсякъде. В нашето проучване около 75% от засегнатите не са родени в Германия. До средата на 90-те години предимно хора от Турция са били лекувани от нас за хроничен хепатит D. През следващите години това бяха предимно имигранти от Източна Европа и държавите от бившия СССР [13]. Нашият опит е потвърден от други центрове в Европа: В Лондон в болница Кингс Колидж разпространението е около 8,5%. Тук са засегнати и хора от Източна Европа и Африка [14]. Във Франция делът на коинфектираните хора е много висок, особено сред имигрантите. Хроничният хепатит D не може да се определи като умираща инфекциозна болест и през 2011 г.

Вирусология и генотипове

Вирусът на хепатит D е най-малкият известен човешки патогенен вирус. Състои се от едноверижна, кръгова РНК с около 1700 основи с множество базови двойки, които придават на РНК пръчковидна структура [15]. Общо шест отворени рамки за четене могат да бъдат намерени на РНК, три от които са разположени върху геномната и три върху антигеномната верига. Антигенът на хепатит D (HDAg) е кодиран само в една рамка за четене. Изглежда, че това е и единствената рамка за четене, която се транскрибира активно. Досега ролята на останалите е неясна [16].

Антигенът на хепатит D съществува в две различни форми: като малък антиген на хепатит D със 195 аминокиселини и като голям антиген на хепатит D с 214 аминокиселини. Двете форми имат много различни роли в цикъла на репликация. Малката форма насърчава синтеза на HDV РНК, докато голямата форма инхибира синтеза и е от решаващо значение за сглобяването на вируса. Основният обмен (A → G) в позиция 196 води до стоп кодон (UAG), така че малкият антиген на хепатит D може да бъде транскрибиран [15-17]. Вирусът се репликира съгласно сложен модел, при който геномната РНК се репликира от РНК полимераза от хепатоцитите. Получената антигеномна верига служи като шаблон за производството на нови геномни вериги. Геномната РНК образува рибонуклеопротеин заедно с големите и малките антигени на хепатит D, които се образуват върху ендоплазмения ретикулум. Пълният вирион на хепатит D се състои от протеина на обвивката на вируса на хепатит В и рибонуклеопротеина. Сливането на тези две структури се извършва в цитоплазмата на заразените хепатоцити (фиг. 2).

Фиг. 2. Цикъл на репликация на вируса на хепатит D
(1) Вирионът се свързва с повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg) с все още неизвестен рецептор на хепатоцитите. (2) Вирионът влиза в клетката и губи обвивката си в процеса. (3) Рибонуклеопротеинът (RNP) е насочен към ядрото. (4) Геномната РНК служи като шаблон за антигеномната РНК и иРНК. Антигеномната РНК от своя страна служи като шаблон за геномната РНК. (5) иРНК достига ендоплазмен ретикулум (ER) за транслация на хепатит D антигени (HDAg). (6) Новообразуваните антигени се връщат обратно в ядрото и образуват нови рибонуклеопротеини с геномната РНК. (7-8) Рибонуклеопротеините се връщат обратно в цитоплазмата и се комбинират с HBsAg. (9) След това новообразуваният вирион напуска хепатоцитите.
S-: малък; M-: средна; L-: голям

До момента са идентифицирани общо осем различни генотипа [7, 18]. Генотип 1 е най-често срещаният. Може да се намери в почти всички региони на света, особено в Европа и Северна Америка е широко разпространен [19] (фиг. 1). Заразяването с този генотип може да има различни прояви. От една страна са възможни тежки курсове, но е описан и леко прогресиращ хепатит. Генотип 2, от друга страна, почти изключително причинява лек хепатит и се среща в Азия [20–22]. Генотип 3 е известен със своите блестящи курсове. Досега той е идентифициран само в региони в Северна Южна Америка [23]. Там той отговаря за трудни курсове дори при деца и юноши. Досега генотипове от 5 до 8 са изолирани само от африкански пациенти [18]. Въпреки това тяхното клинично значение все още е неизвестно и изисква допълнителни изследвания. Доколко отделните генотипове изискват различни режими на терапия, все още не е изяснено.

Диагноза

Инфекцията с вируса на хепатит D винаги е съпътстваща инфекция с вируса на хепатит В. Следователно за диагностиката е важно винаги да се обработват и двата вируса, тъй като това е единственият начин за адекватно управление на засегнатите. И двата вируса се предават парентерално и по полов път [24]. Следователно е от съществено значение да се проверят пациентите за други инфекции, предавани по полов път, като HIV (вирус на човешката имунна недостатъчност) и HCV (вирус на хепатит С). Според нашия опит до една трета от пациентите са имали контакт с вируса на хепатит С [13]. Тези инфекциозни заболявания трябва да бъдат изяснени поне веднъж, ако рисковото поведение е подходящо. Ако има достатъчно съмнения за нова инфекция, скринингите за ХИВ и/или HCV трябва да се повторят.

Всеки HBsAg положителен пациент трябва да бъде изследван за анти-HDV IgG антитела поне веднъж. Антителата са подходящи като скринингови параметри за коинфекция с HDV, тъй като се развиват при всеки пациент, който е бил в контакт с HDV. Въпреки това, антителата могат да се запазят за цял живот, въпреки че HBsAg сероконверсия или трансплантация може вече да е имало [25]. Следователно активният хепатит D може да бъде открит само чрез определяне на HDV РНК. Качественото изследване за HDV-РНК е достатъчно за откриване на активен хепатит D. В идеалния случай обаче HDV-РНК винаги трябва да се определя количествено, тъй като това е единственият начин за оценка на хода и отговора на терапията, особено при антивирусна терапия. Понастоящем няма международно валидни стандарти за количествено определяне на HDV-RNS. В Германия има няколко лаборатории, които предлагат количествено определяне на HDV РНК. Поради липсата на стандарти обаче лабораторията не трябва да се променя по време на терапията, тъй като това е единственият начин за правилна оценка на концентрацията на HDV РНК по време на терапията.

Понастоящем не се препоръчва рутинно определяне на HDV генотипа. Както е описано, има разлики в клиничното представяне. Генотип 1 обаче се среща почти изключително в Германия [26]. Освен това, за разлика от например при хроничен хепатит С, няма различни терапевтични алгоритми за различните генотипове. Генотиповете се определят в няколко специални лаборатории и се използват изключително за научни цели.

Освен пълна HDV серология, във всеки случай трябва да се извърши и съответна HBV серология. След като пациентът има положителен тест за HBsAg, трябва да се определят HBV ДНК и HBeAg/анти-HBe статус (HBeAg: ранен антиген на хепатит В). Развитието на вирусния товар е от решаващо значение както за естествения ход, така и за курса на терапия. Крайната цел при терапията е HBs сероконверсия.

В допълнение към серологичните параметри, винаги трябва да се взема предвид клиничното състояние на всеки пациент. Известно е, че HDV инфекцията може да доведе до цироза на черния дроб и свързаните с това усложнения по-бързо от другите вирусни хепатитни заболявания. Следователно, на всеки пациент трябва да се извърши ултразвук на корема, за да се оцени морфологично черният дроб. Освен това, ако няма противопоказания, трябва да се направи чернодробна биопсия. Засега това е единственият начин за надеждно определяне на възпалителната активност и степента на фиброза. Преходната еластография все още не е потвърдена за HDV инфекция. Следователно той трябва да се използва само за внимателно проследяване на прогресията на фиброзата и не замества първоначалната чернодробна биопсия. При наличие на чернодробна цироза гастроскопията е от съществено значение за оценка на състоянието на вариците. Трябва да се извършва непрекъсната гастроскопия в зависимост от първоначалните находки. Освен това на всеки шест месеца трябва да се извършва скрининг на HCC (хепатоцелуларен карцином). Ако общата ситуация се влоши, трябва да се осъществи ранна връзка с трансплантационен център.

Клиничен ход на едновременна инфекция с вируса на хепатит В и D

Едновременната инфекция с вирусите на хепатит В и хепатит D често води до остър хепатит. Тази форма на инфекция обаче се наблюдава изключително рядко в ежедневната клинична практика. Едновременната инфекция заздравява спонтанно при повечето пациенти. Хроничен ход може да се наблюдава само при около 5% от пациентите след остър хепатит. Рискът от развитие на хроничен ход се увеличава при всички пациенти, които имат намален имунен статус. Освен това фулминантните курсове, които могат да завършат с остра чернодробна недостатъчност, са много по-чести при пациенти с едновременна инфекция, отколкото при други вирусни хепатити [27–29].

След инкубационен период от около три до седем седмици се появяват първите клинични симптоми на остър хепатит. Първо, в така наречената преджектерична фаза, пациентите проявяват неспецифични симптоми като умора, загуба на апетит и гадене. Тази фаза продължава около три до седем дни. Повишаване на трансаминазите може да бъде демонстрирано при лабораторни изследвания. Иктеричната фаза следва пред-иктеричната фаза. Пациентите могат да имат тежка жълтеница с обезцветени изпражнения и тъмна урина. Лабораторните тестове показват ясно повишаване на серумната концентрация на билирубин. В повечето случаи острата инфекция се самоограничава и клиничните симптоми отшумяват и лабораторните промени се нормализират. Само умората може да продължи значително по-дълго.

Всеки пациент, който за първи път е показал положителни резултати за HBsAg, също трябва да бъде изследван за възможна HDV коинфекция. Това се отнася и за острия хепатит, тъй като винаги може да бъде едновременна HBV/HDV инфекция. Ако пациентите показват фулминантно протичане на острия си хепатит, е посочен навременен контакт с подходящ център за трансплантация.

Клиничен ход на суперинфекция на хепатит D при носители на HBsAg

Пациентите, които също са заразени с HDV, докато имат HBV инфекция, имат значително по-лоша прогноза от тези, които са моноинфектирани. Суперинфекцията често се свързва с остър хепатит (вж. Раздела за хода на едновременната инфекция), който за разлика от едновременната инфекция в повечето случаи се превръща в хроничен хепатит D. В острата фаза често може да се наблюдава потискане на репликацията на HBV, по-късно вирусният товар на хепатит В отново се увеличава. В хода на хроничния хепатит D се появяват различни модели, при които или HBV, или HDV е доминиращият вирус. В някои случаи нито един от вирусите не доминира [30].

Моноинфекцията с известните вируси, свързани с хепатит, често е много по-лека от хроничния хепатит D. При 80% от суперинфекциите, които приемат хроничен ход, прогнозата на отделния пациент се определя от усложненията на хроничния хепатит. Най-честото усложнение е цирозата на черния дроб през първите десет години след инфекцията. В отделни случаи това може да бъде и значително по-бързо. По-специално, пациентите с допълнително увреждане на черния дроб могат да развият по-бързо чернодробна цироза [31]. Суперинфекцията води - независимо от момента във времето, в който се появява - до влошаване на хроничния хепатит В. Това се отнася и за пациенти, които вече са развили цироза на черния дроб по време на суперинфекцията. В сравнение с пациенти с чернодробна цироза, тези пациенти развиват чернодробна декомпенсация и клинични крайни точки като чернодробна трансплантация и свързана с черния дроб смърт значително по-често поради моноинфекция с HBV [32].

Честотата на фулминантните курсове при пациенти с хепатит D е десет пъти по-висока, отколкото при всички останали вирусни хепатити [33]. Въпреки това, пациентите със суперинфекция имат по-малък риск от развитие на фулминантни хепатити, отколкото пациентите с едновременна инфекция. Няма значителна разлика в честотата на хепатоцелуларен карцином в сравнение с моноинфектираните пациенти с хепатит В.

В обобщение, суперинфекцията с хепатит D може да бъде разделена на три фази:

В ранната активна фаза има високо ниво на репликация на HDV и едновременно потискане на HBV
Това е последвано от умерена фаза, в която репликацията на HDV намалява и репликацията на HBV се активира отново
Третата и последна фаза се фокусира върху усложненията на хроничния хепатит

профилактика

Тъй като вирусът на хепатит D зависи от протеина на обвивката на вируса на хепатит В (HBsAg) за успешна инфекция на хепатоцитите, сигурна имунизация срещу HBV инфекция е и сигурна защита срещу HDV коинфекция. Хората без имунизация или евентуално недостатъчна трябва да използват презервативи. Хората, заразени с хепатит D, трябва да бъдат информирани, че болестта се предава по полов път и че подходящата защита е от съществено значение, за да се предотврати заразяването на други. При стабилно партньорство, при което здравият партньор демонстрира достатъчно титър против HBs, презервативите могат да бъдат освободени от.

Друг важен момент е многократното използване на спринцовки сред наркоманите. Това е основният източник на инфекция за германски пациенти, заразени с HDV.

По принцип предаването чрез директен контакт кръв-кръв е възможно и следователно трябва да се избягва. Степента, до която е възможно предаването чрез кърмата, не е изяснена със сигурност [24].

терапия

Лечението на хронична инфекция с хепатит D е изключително трудно. Поради простотата на вируса и липсата на собствени ензими, има значително по-малко изходни точки за успешна терапия, отколкото при HBV моноинфекция или инфекция с вируса на хепатит С. Възможен терапевтичен алгоритъм е показан на Фигура 3.

Фиг. 3. Терапевтичен алгоритъм за хепатит D вирусна инфекция
Когато се лекува пациент с хроничен хепатит D, трябва винаги да се вземат предвид ходът на инфекцията с вируса на хепатит В и цялостната клинична ситуация на пациента. HDV: вирус на хепатит D; HBV: вирус на хепатит В; ПЕГ: пегилиран; IFN: интерферон

Към днешна дата интерферонът се оказа единственият ефективен вариант на лечение [3, 4, 34, 35]. Резултатите от проучването HIDIT1 (Hep-net-international делта интервенционно проучване за делта хепатит), публикувано наскоро в New England Journal of Medicine, показват, че в края на терапията след 48 седмици 23% от тези с пегилиран интерферон алфа-2а плюс адефовир и 24% от тези с пегилиран интерферон алфа-2а плюс плацебо и нито един от пациентите, лекувани само с адефовир, не е HDV-РНК отрицателен. Въпреки това, устойчив вирусологичен отговор (HDV-РНК отрицателен 24 седмици след края на терапията) е постигнат от 26% и 31% от пациентите в групите на пегинтерферон.

В по-ранно проучване конвенционалният интерферон алфа-2а (9 милиона IU) първоначално постигна добър процент на отговор с 71% отрицателност на HDV-РНК в края на проучването в продължение на 48 седмици. В хода на заболяването обаче е имало рецидив при всички пациенти (HDV-РНК-положителни) [3].

В миналото вече е имало проучвания за използването на нуклеозидни и нуклеотидни аналози при пациенти с хроничен хепатит D. За съжаление нито едно от тези проучвания не може да покаже (допълнителна) полза при лечението (табл. 1). Понастоящем интерферонът е единственото ефективно лекарство за лечение на хроничен хепатит D. Терапията, базирана на интерферон, е много скъпа и излекува само малка част от пациентите. Почти всички пациенти обаче имат странични ефекти, някои от които са силно изразени. По-специално психологическите симптоми затрудняват терапията и голям брой пациенти трябва да прекратят терапията поради нежеланите ефекти. Интерфероновата терапия често вече не е опция, особено при пациенти с чернодробна цироза, тъй като те вече показват признаци на чернодробна декомпенсация или имат тромбопения, така че терапията с интерферон е противопоказана. За тези пациенти остава само трансплантация на черен дроб. Лекарства като фамцикловир, ламивудин, рибавирин или дори адефовир и ентекавир са тествани в проучвания без успех [37–43] (табл. 1).

Таблица 1. Проучвания за лечение на хронична инфекция с хепатит D вирус