Еозинофилен езофагит (EoE) Проф
Еозинофилен езофагит (EoE) Проф. Д-р Стефан Милке и проф. Д-р Стивън Атууд
Еозинофилен езофагит (EoE) Информацията в тази брошура е предназначена само за лекари и фармацевти. Съдържанието се базира на състоянието на техниката. За информация относно областите на приложение и дозировката на лекарствата, моля вижте текущата техническа информация. Издател DR. FALK PHARMA GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Фрайбург Германия Факс: 07 61/1514-321 E-Mail: [email protected] www.drfalkpharma.de 20 Dr. Falk Pharma GmbH Всички права запазени. Издание 20
Еозинофилен езофагит (EoE) Проф. Д-р Стефан Милке и проф. Д-р Стивън Атууд 3
Еозинофилен езофагит (EoE) Адрес на авторите: проф. Д-р. Stephan Miehlke Специализиран център за стомашно-чревен център Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Хамбург и Университетски център за хранопровод Хамбургска университетска болница Епендорф Мартинистрасе 52 20251 Хамбург проф. Стивън Атууд Дърам университет Стоктън Роуд Дърам DH1 3LE
Съдържание Въведение и предистория 4 Определение 6 Клинична картина 8 Клиничен курс 10 Епидемиология 12 Патофизиология 14 Диагностика 16 Терапия 21 Обобщение и перспективи 36 Допълнителни литературни предложения 37 Профил на Jorveza 38 Приложение 39 Препратки 40 3
Нови открития от научни изследвания доведоха до необходимостта от актуализиране на съществуващите клинични насоки. През 2017 г. новите препоръки за консенсус най-накрая бяха публикувани от Европейската група за изследване на еозинофилния езофагит (EUREOS), основана през 2014 г. 8 Тези насоки препоръчват локални кортикостероиди (будезонид, флутиказон), инхибитори на протонната помпа (ИПП) или елиминационна диета за лечение на EoE, ако диагнозата бъде потвърдена. Досега обаче все още не е имало лекарство, което да е официално одобрено за това показание. С Jorveza (активна съставка будезонид) вече се предлага първият локален кортикостероид, който показва убедителни нива на ремисия с добра поносимост в големи рандомизирани и контролирани клинични проучвания. 5
Сравнение на EoE PPI-REE GERD 12 EoE PPI-реагиращ EoE (преди PPI-REE) GERD Възраст деца + възрастни деца + възрастни възрастни> деца пол мъж преобладаване мъж преобладаване мъже = жени доминиращ симптом дисфагия, болус обструкция дисфагия, болус обструкция киселини, регургитация нормални 15 eos/hpf), еозинофили на мастоцитите (> 15 eos/hpf), неутрофили на мастоцитите, лимфоцити, малко еозинофили (2 5> 5 8> 8 11> 11 14> 14 17> 17 20> 20 закъснение на диагнозата (години) Фигура 1 10
Прогресивният характер на заболяването се подкрепя и от манометрични проучвания, които показват нарастващи ограничения на подвижността на хранопровода с по-голяма продължителност на заболяването. 16 EoE също оказва значително влияние върху качеството на живот и психосоциалната адаптивност както в самите пациенти, така и в семейната среда на педиатричните пациенти. Подобренията в симптомите чрез терапия са свързани с измерими подобрения в качеството на живот. Засега няма доказателства, че EoE се свързва с повишен риск от злокачествено заболяване на хранопровода. 8 Скорост на стриктура като функция от времето без терапия 17 100 пациенти с EoE без стриктури (%) 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Продължителност на нелекуваното EoE (години) Фигура 2 11
Разпространение на EoE в Европа 5 Дания 1997 P: 0,13 2012 P: 13,8 Холандия 1996-2010 P: 4,1 Испания, регион Касерес 2016 P: 80 Южна Дания 2005-2007 P: 2,3 Швейцария, община Olten 1989 -2004 P: 23,0 1989-2009 P: 42,8 Швейцария, кантон Во 2004 2004 P: 0,16 2013 P: 24,1 Испания, регион Кастилия-Ла Манча 2005-2011 P: 44,6 Фигура 3 P = Разпространение Всички данни на 100 000 жители 13
Еозинофилен езофагит (EoE) Патофизиология Екологичните и хранителни алергени, както и генетични фактори играят роля в патогенезата на EoE (вж. Фигури 4 и 5). Други атопични заболявания като алергична астма, атопична екзема или алергичен ринит често присъстват едновременно. Остава обаче неясно дали атопията благоприятства развитието на EoE. 18 20 Патогенеза на EoE 21 Деца Отказ от храна Повръщане Болка в корема Дисфагия Въздействие на храната Възрастни 1 2 3 1 Хипертрофия и дисмотилитет на гладката мускулатура 2 Ремоделиране и фиброза на ламина проприа 3 Хиперплазия и по-малко диференциация на епителната тъкан Ремоделиране на органи и загуба на функция Фигура 4 14
Основните хранителни алергени EoE включват краве мляко, пшеница, яйца, соя, ядки, риба/морски дарове и бобови растения. 22 В допълнение, въздушните алергени и оралните/сублингвалните имунотерапии се обсъждат като възможни задействащи фактори на EoE. 23 Чести хранителни алергени на EoE соя ядки краве мляко пшеница яйца риба/морски дарове Фигура 5 Патофизиологично EoE се основава на TH2 имунен отговор, в който участват активирани еозинофили, мастоцити и цитокини eotaxin-3, interleukin-5 и interleukin-13. Описани са и фактори за генетична чувствителност (TSLP, CAPN14). 21 15
Примери за типични за EoE ендоскопски характеристики Бразди и оточни пръстени и оточни пръстени (трахеализация), ексудат, оток Ексудатна стриктура (висока степен) Дълго стесняване на лумена (тесен лумен хранопровод), случайно сляпо завършваща фистула в резултат на перфорация след дилатация Стесняване на лумена (тесен лумен) Висококачествени пръстени, следи от креп хартия (дълго разкъсване на лигавицата по време на биопсия) Фигура 6 17
Еозинофилен езофагит (EoE) Ендоскопска класификация на EoE (EREFS) ОСНОВНИ КОНСТАТАЦИИ КЛАСИФИКАЦИЯ Леки умерени тежки ексудати (E) 10% от повърхността на хранопровода Пръстени (R) Фини кръгови пръстени Ясни пръстени, без стеноза Ясни пръстени, ендоскопско преминаване не е възможно (Инж. Едем) Намалена видимост на лигавичните съдове Мукозни съдове напълно невидими Жлебове (F) Вертикални линии без видима дълбочина Вертикални линии с ясна дълбочина (вдлъбнатина) Стриктури (S) Настоящи лазерации по време на преминаване. тръбен хранопровод Таблица 3 (модифицирана от Hirano I, et al., Gut. 2013 28) С помощта на нов измервателен катетър (EndoFLIP) може да се регистрира разтегливостта на хранопровода, което е значително намалено при пациенти с EoE, но също така не корелира с хистологичната възпалителна активност. 31,32 Точното значение на тази процедура все още не може да бъде окончателно оценено. 18-ти
Еозинофилен езофагит (EoE) С помощта на валидирана EoE система за оценяване (EoEHSS), която описва степента и тежестта на 8 хистологични характеристики, характерни за EoE (плътност на еозинофилите, хиперплазия на базалната зона, еозинофилни микроабсцеси, еозинофили в повърхностните промени в епителния слой) Повърхност, дискератозни епителни клетки, фиброза на ламина проприя), биопсии на хранопровода могат да бъдат оценени по стандартизиран начин в EoE. 33 Допълнителни методи за диагностика В момента няма налични неинвазивни биомаркери за диагностика или мониторинг на EoE. Само абсолютният брой еозинофили в кръвта показва добра корелация със степента на езофагеална еозинофилия и хистологичната ремисия по време на терапията. 34 Минимално инвазивните методи като струнната или цитоспунговата техника показват първите обещаващи резултати, но трябва да бъдат допълнително оценени. 8 20
Терапия Терапевтичните цели на лечението с EoE са да предизвика клинична и хистологична ремисия, да поддържа ремисия, да предотврати усложнения (болусна обструкция, спешна ендоскопия) и да подобри качеството на живот. 10 Ако диагнозата бъде потвърдена, настоящите насоки на EUREOS препоръчват локални кортикостероиди (будезонид, флутиказон), инхибитори на протонната помпа (ИПП) или елиминационна диета (вж. Фиг. 8). Ефективността на терапията трябва да се проверява ендоскопски и хистологично след 6-12 седмици. 8 EUREOS алгоритъм EoE подсигурен (клиничен, ендоскопски, хистологичен) PPI ТЕРАПИЯ ТОПИЧНА КОРТИКОСТЕРОИДНА ЕЛИМИНАЦИЯ Диета Без ремисия Хистологична ремисия, персистиращи симптоми Клинична и хистологична ремисия Проверете алтернативни опции (вижте по-горе) Стриктури/стенози Да Не Ремисия Ендоскопска диагноза Дилатация Преоценка на дилатацията, Проверете диференциални диагнози Елементарна диета Експериментални терапии Дългосрочна терапия с ефективни противовъзпалителни лекарства или диета Фигура 8 (Източник: Miehlke S, et al., Z Gastroenterol. 2018 12 [модифициран от Lucendo A, et al. UEG J. 2017 8]) 21
Еозинофилен езофагит (EoE) В настоящите проучвания фаза II/III терапията с будезонид диспергираща се в устата таблетка показва много добри данни за ефикасността. При проучване фаза II хистологична ремисия (първична крайна точка) е постигната в 100% от случаите след 2 седмици терапия с 2 х 1 mg будезонид дневно (вж. Фиг. 9). 35 При проучване фаза III, комбинираната първична крайна точка клинично-хистологична ремисия е постигната от 58% от пациентите след 6 седмично лечение с 2 х 1 mg будезонид дневно. Хистологична ремисия с диспергираща се в устата будезонидна таблетка (Jorveza) 35,36 будезонид Хистологична ремисия на плацебо: 90%) до подновени симптоми. 39 Неотдавнашно проучване показа, че от 33 пациенти с EoE, които са постигнали дългосрочна дълбока ремисия с локална терапия с будезонид, 27 пациенти (82%) имат клиничен рецидив след прекратяване на локалната стероидна терапия след средно 22 седмици (вж. Раздел. Фиг. 12). 40 27
Еозинофилен езофагит (EoE) Честота на рецидиви на EoE след прекратяване на дългосрочната терапия с локални стероиди 40 Делът на пациентите в дълбока ремисия 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Време в седмици 82% (n = 26) след 22 седмици (медиана) 0 20 40 60 80 100 120 Фигура 12 Локалната стероидна терапия има общо благоприятен профил на безопасност. Към днешна дата не се съобщава за сериозни нежелани реакции. Честотата на кандидоза на хранопровода е> 10%. 36 В повечето случаи кандидозата на хранопровода е безсимптомна и може да бъде успешно лекувана с локална противогъбична терапия. Системните стероиди изрично не се препоръчват за лечение на EoE. Въпреки че са ефективни и при краткосрочна терапия, те са свързани с висок процент системни странични ефекти. 8 28
Локалните стероидни спрейове, които се поглъщат, са неподходящи за лечение на хранопровода. 41 Пациент 3 Пациент 4 Фигура 13 В миналото локални стероиди под формата на спрейове са били използвани за лечение на EoE. Пациентите бяха инструктирани да напръскат спрея в устната си кухина и след това да го погълнат, вместо да го вдишват. Няма начин обаче да се измери колко активно вещество е достигнало до хранопровода. Проблемът с използването на тези продукти е, че те не са проектирани да доставят активната съставка в хранопровода и следователно там пристигат различни количества. Освен това нито дозировката, нито продължителността на лечението са научно определени. Когато се използват спрейове, има малко доказателства за експозиция на стероиди в хранопровода. В проучване с 11 пациенти с EoE чрез сцинтиграфия е показано, че дори когато спреят се поглъща под наблюдение (условия на изследване), значителна част от активната съставка достига до белите дробове, а не до хранопровода (вж. Фиг. 13). 41 29
Ефективност на поетапната терапия при възрастни пациенти с PPI-реагиращ EoE 43 Проспективни 121 пациенти с EoE (нелекуван от лечението) Омепразол 2 х 40 mg дневно в продължение на 8 седмици Клинична + хистологична ремисия (Endo + PEs * NONRESPONSE 4-елиминиране на храна (мляко, зърнени храни, съдържащи глутен, яйца и бобови растения) 6 седмици> Endo + PEs * NONRESPONSE 6-Елиминиране на храни (мляко, зърнени храни, съдържащи глутен, яйца, бобови растения, ядки и риба/морски дарове) 6 седмици> Endo + PE * Отговарящ Индивидуално повторно излагане Endo + PEs * Endo + PEs = ендоскопия и събиране на проби Фигура 15 34
Допълнителна литература предлага Ръководство на пациента за еозинофилен езофагит Автори: A. Schoepfer, S. Miehlke, S. Attwood 28 страници (JO80) Доброкачествени заболявания на хранопровода Информиран пациент Ръководство на пациента за доброкачествени заболявания на хранопровода Автори: N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C Schlag, A. Fingerle, D. Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lang, H. Feußner 63 страници (JO84) N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C. Schlag, A. Fingerle, D Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lange, H. Feussner Klinikum rechts der Isar, Технически университет в Мюнхен Ако имате допълнителни въпроси, моля не се колебайте да се свържете с нас лично. Можете да се свържете с нас на 0761/1514-0 или [email protected] Брошурите могат да бъдат заявени безплатно от FALK FOUNDATION e.v. Leinenweberstr. 5 79108 Фрайбург Германия Факс: 07 61/15 14-321 E-Mail: [email protected] 37
Еозинофилен езофагит (EoE) Профил Jorveza 1 mg диспергиращи се в устата таблетки 53 Състав Всяка диспергираща се в устата таблетка съдържа 1 mg будезонид и 26 mg натрий. Лекарствена форма Jorveza е кръгла диспергираща се в устата таблетка с диаметър 7,1 mm и височина 2,2 mm. Показания за употреба Jorveza се използва при възрастни (над 18 години) за лечение на еозинофилен езофагит. Дозировка Препоръчителната дневна доза е 2 mg будезонид като таблетка от 1 mg, сутрин и вечер. Обичайната продължителност на лечението е 6 седмици. Ако отговорът е недостатъчен, лечението може да продължи до 12 седмици. Специални популации Пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане не трябва да се лекуват с Jorveza. Безопасността и ефективността на Jorveza при деца и юноши под 18-годишна възраст не са определени. Няма налични данни. Бележки за безопасността Противопоказания, предупреждения, взаимодействия, информация за плодовитостта, бременността и кърменето, както и преглед на възможните нежелани реакции могат да бъдат намерени в техническия информационен лист на Jorveza. 38
Използвайте 53 1. 2. 1. Използвайте Jorveza след хранене. 2. Поставете Jorveza на върха на езика си и го притиснете към покрива на устата си. Не дъвчете и не поглъщайте таблетката. приблизително 2 минути 3. Jorveza се разтваря в рамките на няколко минути. Междувременно слюнката с активна съставка се поглъща отново и отново (но не и таблетката!). Това гарантира оптимално излагане на лигавицата на хранопровода на активната съставка. 4. Не използвайте Jorveza с течност или храна. Не яжте, не пийте и не мийте зъбите си поне 30 минути след употребата на Jorveza. 5. Не трябва да се приемат спрейове, разтвори или таблетки за дъвчене в рамките на 30 минути преди или след приема на Jorveza. 39