Електронни списания на Thieme - списание за гастроентерология Резюме

Предистория: Пациенти с неалкохолен стеатохепатит (NASH), както и мишки с експериментален стеатохепатит или чернодробна фиброза, показват повишени нива на хемокин моноцитния хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1, CCL2), основният лиганд на хемокиновия рецептор CCR2. Нашата работна група успя да покаже, че инфилтрацията на черния дроб с моноцити/макрофаги CCL2/CCR2 се регулира в зависимост и че контролираното с CCL2/CCR2 възпаление е функционално важно за фиброзата на органите.

списание

Методи: Изследвахме фармакологичното инхибиране на MCP-1 от РНК аптамера mNOX-E36 в два различни миши модела на хронично увреждане на черния дроб. mNOX-E36 е l-енантиомерен РНК олигонуклеотид, чиято специфична структура CCL2 (MCP-1) специфично и ефективно се свързва и инхибира. Инфилтрацията на черния дроб от имунни клетки е демонстрирана чрез FACS и имунохистологично оцветяване.

Резултати: Успяхме да покажем, че mNOX-E36 ефективно инхибира миграцията на миши моноцити in vitro и инфилтрацията на кръвни моноцити в остро увредения миши черен дроб in vivo. При модели на хронично увреждане на черния дроб (инжекции с въглероден тетрахлорид/CCl4 и диета с дефицит на метионин-холин/MCD) mNOX-E36 също успява да инхибира инфилтрацията на чернодробните макрофаги. Съответно на по-ниските интрахепатални макрофаги, значително намалени нива на възпалителни цитокини (TNFα, IFNγ, IL-6) бяха измерими при увредени миши черен дроб. В модела на MCD диетата терапията с mNOX-E36 води до по-слабо изразена стеатоза (хистологичен резултат, оцветяване с маслено червено-O, концентрация на чернодробни триглицериди). Прогресията на фиброзата не е повлияна значително от mNOX-E36 при животни, лекувани с CCl4 или MCD.

Заключение: Резултатите от нашето проучване показват успешно фармакологично инхибиране на инфилтрацията на моноцити/макрофаги в хронично увредени черни дробове чрез блокиране на CCL2 (MCP-1) in vivo. Свързаното подобрение на чернодробната стеатоза разкрива интересни нови подходи за фармакологичната терапия на стеатохепатит.