Ефикасност на пароксетин при непсихотични депресивни разстройства, свързани с тревожно разстройство
Резюме
Клинична болница по психиатрия „Ал. Обрегия „Букурещ
Последното десетилетие на ХХ век бележи като значителен етап от психофармакологичната революция „бумът“ на инхибиторите на обратното поемане на серотонин (SSRIs): флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин и пароксетин. Isaac M. (1999) в наскоро публикувана прегледна статия отбелязва, че в момента има тенденция към разширяване на терапевтичните показания за SSRIs като лечение от първа линия не само за депресия, но и за тревожни разстройства или и двете важна соматична коморбидност като исхемична болест на сърцето. Например, полезността на пароксетин при социална фобия беше подчертана напоследък.
DeVane C.L. (1999) извършва сравнителен анализ на петте SSRI лекарства от фармакодинамична и фармакокинетична гледна точка. Всъщност на фармакодинамично ниво тези продукти са изключително сходни, поради което имат идентични показания. Разликите се наблюдават на фармакокинетично ниво и те трябва да бъдат известни от лекуващия лекар, за да се адаптира рецептата към особеностите на пациента му.
Тъй като нашето изследване се отнася до пароксетин, нека да разгледаме накратко, в светлината на международно признати научни данни, основните фармакологични характеристики на пароксетин.
Пароксетин е производно на пиперидин с молекулно тегло 329. Съдържа флуорофенилова група. Флуоридът се намира в химическата формула на всички SSRIs с изключение на сертралин, който съдържа хлор. Химичната му формула е много по-различна от другите SSRI. Пароксетин хидрохлоридът е разтворим във вода, етилов и метилов алкохол, физиологичен разтвор.
Пароксетин е инхибитор на обратното поемане на серотонин. Константата на инхибиране (Ki), изразена в nM, е 1,1 за 5НТ и 350 за NA, което води до съотношение около 320 (Tulloch I.F., Johnson A.M., 1992). От SSRIs само циталопрам има по-добро съотношение (2,6 до 3900). От друга страна, с тази 1,1 nM стойност на Ki пароксетин се оказва най-силният SSRI (циталопрам 2,6; флувоксамин 6,2; сертралин 7,3; кломипрамин 7,4; флуоксетин 25, Tulloch и Джонсън, цит.).
Проучванията при хора са потвърдили данните, получени върху синаптозомите на плъхове. Тук са използвани две методологии: от една страна, тромбоцитният модел (единодушно приет за мозъчни серотонинергични неврони); от друга страна и тук пароксетинът е първият потвърден SSRI продукт, беше използван следният модел: пароксетин (10 - 40 mg на ден) се прилага на група здрави субекти. След 28 дни се използва човешки плазмен екстракт за изследване на ефекта върху синаптозомите на плъхове и се наблюдава инхибиране на обратното поемане на серотонин (Nelson D.R., Palmer K.J., Taker T.G.C., Tulloch I.F., 1993).
На мястото на действие пароксетин демонстрира селективност за обратното поемане на невроните, а не за местата на постсинаптични рецептори (константите за рецептори 1А, 2 и 3 са от порядъка на 10 000 nM).
В животинския модел (проучвания с радиолиганди в мозъка на плъхове) показват, че пароксетин има много нисък афинитет към:
• алфа и бета адренергични рецептори
• D2 допаминергични рецептори
• Н1 хистаминергични рецептори
Доказан е малко по-висок афинитет към мускаринови (холинергични) рецептори: Ki = 89 nM. Тази стойност обаче е почти 80 пъти по-ниска от тази, демонстрирана за 5HT (1.1 nM) (Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. et al, 1993). Флуоксетин и сертралин са в същия диапазон. В човешкия мозък това съотношение (серотонин - мускариново) е около 3000!
Той се абсорбира ефективно от стомашно-чревния тракт. Плазмен пик след перорално приложение се получава след 4-10 часа. Абсорбцията не се влияе от едновременното приложение на храна или антиациди (Kaye C.M., Haddock R.E., Langley P.F. et al., 1989).
Той се разпределя свободно между еритроцитите и плазмата и следователно бързо преминава в тъканите. Свързването с плазмените протеини е приблизително 95%, както при другите SSRI. Метаболизмът е от обширен чернодробен тип, чрез окисление до нестабилен междинен продукт на катехоламин, последвано от метилиране и накрая конюгация до глюкуронат или сулфат. Метаболитите на пароксетин, за разлика от циталопрам, флуоксетин и сертралин, са неактивни (van Harten J., 1993), което е предимство, тъй като не пречат на клиничния отговор.
Екскрецията е с урина, пропорционално на 64%, а останалата част се елиминира чрез изпражненията и жлъчката. По принцип фармакокинетиката на пароксетин, когато се прилага перорално, е предимно линейна и плазмените нива се повишават с дозата. Полуживотът е приблизително 20-24 часа (средно); това обаче оправдава прилагането на единична доза. Плазмените нива на платото се достигат за 4-14 дни, ако се прилагат 20-30 mg дневно.
Фармакокинетиката на пароксетин е сходна при здрави и депресирани пациенти. При пациенти с бъбречно увреждане елиминирането се удължава, поради което се препоръчва да се поддържат минимални дози (20 mg) (Kaye et al., Op. Cit.).
Сред ензимите на цитохром Р-450, пароксетин инхибира ензима 2D6 (подобно на други SSRI), което води до повишаване на плазмената концентрация на което и да е лекарство, метаболизирано от този изоензим, ако това лекарство се прилага едновременно (ATC, антипсихотици, антиаритмици).
Dunner D., Kumar R. (1998), Bell C., Nutt D. (1999) правят преглед на клиничния опит с пароксетин. Според тези автори е доказано, че пароксетин е ефективен при тежка депресия както при млади, така и при възрастни пациенти. Демонстриран е и по-висок профил на поносимост от конвенционалните антидепресанти. Пароксетин е ефективен при континуум от тревожност и депресивни разстройства, включително тежка депресия, тревожност депресия и коморбидността между депресия и обсесивно-компулсивно разстройство. При епизодично пароксизмално тревожно разстройство (пароксетин) значително намалява броя на гърчовете и предотвратява рецидиви.
Идеята за коморбидност на тревожност и депресия е много актуална тема на изследване, въпреки очевидния си класицизъм. Ballenger J.C. (1998) коментират данни от Националното проучване на коморбидността и проучване на СЗО за коморбидността между паническо разстройство и депресия. И двете проучвания демонстрират високата честота на това съпътстващо заболяване, както и основния ефект върху социалната функционалност, особено в случаите, когато диагнозата пропуска един от двата обекта. Смята се, че пристъпите на паника могат да играят сигнализираща роля в тази коморбидност, така че правилното започване на лечение със SSRI като пароксетин води не само до разрешаване на пароксизмалното тревожно разстройство, но и до профилактиката на депресивно разстройство, което може установени по време на еволюцията на тревожното разстройство.
Rouillon F. (1999) е загрижен за разпространението в общностните проби на коморбидност депресия-тревожност. Авторът опитва доста сложен анализ на връзките, които биха могли да съществуват между двете условия. В този анализ се появява нова гледна точка, а именно тази на връзката между депресивните симптоми и подсъзнателната тревожност („подпраг“). Този анализ има доста ясна терапевтична перспектива, тъй като следва еволюцията на терапевтичните модели от класическия вариант „антидепресант за депресия, анксиолитик при тревожност“ до съвременната формула на SSRI, полезна във всички варианти, анализирани от автора. В този контекст Руйон подчертава полезността на пароксетин и неговата изгодна позиция в икономически ефективната скала.
Както загрижеността за идентифициране на нови цели за SSRI, така и повишената честота в общата популация на грипните симптоми доведоха до Nowell P.D., Reynolds C.F. 3-ти, Buysse D.J. и др. (1999) за изследване на ефекта на пароксетин върху първично безсъние, с други думи, дали пароксетинът, който е неседативен антидепресант, може да бъде ефективен при лечението на безсъние. За тази цел те проследиха 15 пациенти, които отговаряха на DSM критериите за първично безсъние в продължение на 6 седмици и под монолекарствено лечение с пароксетин в гъвкави дози (средна доза = 20 mg). От 14 пациенти, завършили проучването, 11 са имали значително подобрение в съня, измерено от индекса за качество на съня в Питсбърг. От тези 11 пациенти 7 не отговарят на диагностичните критерии за безсъние в края на проучването. Въпреки факта, че някои количествени променливи, включително промени в ЕЕГ, не корелират значително с подобряването на разстройството на съня, изглежда, че проучването акредитира полезността на пароксетин при лечението на първично безсъние.
Опитахме се да възпроизведем по доста лаконичен начин теоретичния контекст, в който е вмъкнато нашето изследване.
Основната цел на това проучване е да се демонстрира ефикасността на пароксетин при лечението на непсихотична депресия, свързана с тревожно разстройство (което означава 50% намаление в оценката на скалите за оценка на HAMD и HAMA).
Вторичната цел е да се демонстрира безопасността на пароксетин при лечението на непсихотична депресия, свързана с тревожно разстройство.
Изследването е проведено съгласно открит, проспективен и несравнителен план на клинично проучване.
Изследваната популация се състоеше от група от 51 пациенти (16 мъже и 35 жени), вербувани от Клинична болница по психиатрия „Проф. Д-р Ал. Обрегия “, раздели III, VIII и XI.
Критериите за включване включват: 1) диагностика на непсихотично депресивно разстройство, свързано с тревожно разстройство (съгласно DSM-IV); 2) възраст между 18 - 55 години; 3) резултати по скали HAMD и HAMA общо над 20; 4) писменото съгласие на пациента за участие в изследването.
Продължителността на проучването е 1 + 12 седмици, структурирана в 2 фази:
а) едноседмична фаза на измиване (от посещение за скрининг Z-7 до посещение за включване V0); През този период пациентите, за които се смята, че отговарят на условията за скринингово посещение, са получили просто плацебо лечение с ослепяване и всякакви психотропни лекарства са били забранени.
б) активната фаза на лечение с продължителност 12 седмици (от посещението с включване V0 до последното посещение на V8); По време на този етап пациентите, които при посещение с включване V0 отговарят на критериите за включване в проучването, получават активно лечение, състоящо се от пароксетин в гъвкави дози, което е свързано, в зависимост от развитието, съпътстващи лекарства, разрешени от протокола (вж. По-долу). Графикът на посещенията по време на активното лечение е както следва: седмично през първите 4 седмици (V1/S1, V2/S2, V3/S3 и V4/S4), след това през седмици 6 (V5/S6), 8 (V6/S8), 10 (V7/S10) и 12 (V8/S12).
Изследваното лекарство се състои от пароксетин (Seroxat®), таблетки, съдържащи пароксетин хидрохлорид, еквивалентен на 20 mg свободна база пароксетин. Дозата пароксетин е била 20 до 40 mg/ден в единична сутрешна доза. Пациентите са получавали стандартна доза от 20 mg/ден в продължение на 2 седмици, като на 3-тата седмица е било позволено да увеличи дозата с 10 mg, не по-често от 7 дни (според указанията на изследователя, в зависимост от терапевтичния отговор). В случай на неблагоприятен ефект се разрешава намаляване на дозата на пароксетин по всяко време (възможно е да се върне към първоначалната доза след изчезване на страничния ефект), но само веднъж по време на проучването.
Разрешените съпътстващи лекарства се състоят от бензодиазепини (флунитразепам и нитразепам) и небензодиазепини (алимемазин, зопиклон и мепробамат), като всяко посещение записва индикацията, дневната доза и начина на приложение.
Използваните работни инструменти се състоят от скала за депресия на Хамилтън (HAMD) с 21 елемента, скала за безпокойство на Хамилтън (HAMA), скала за тежест на заболяването и глобално подобрение на скалата за глобално клинично впечатление (ICG), Операции (GAFS). Оценката на резултатите HAMD, HAMA (общо и абонаменти "психична тревожност" и "соматична тревожност") и ICG ("тежест на заболяването" и "цялостно подобрение") се извършва при всяко посещение (започвайки с V0), като оценката на GAFS се оценява при посещения V0, V4 и V8.
Параметрите за безопасност на лечението включват: мониторинг на нежелани реакции, жизнени показатели (кръвно налягане и пулс), параклинични изследвания (пълна кръвна картина, брой тромбоцити, ESR, трансаминази (TGP и TGO), обобщен преглед на урината, EKG) и физически преглед (включително определяне на телесно тегло). При всяко посещение се извършва мониторинг на нежеланите ефекти, както и измерване на кръвното налягане и пулса, при посещения Z-7, V0, V7 и V8 се извършва физически преглед, включващ измерване на телесното тегло и параклинични прегледи при посещението за скрининг (Z- 7).
В началната фаза в групата бяха включени редица 51 субекта, от които 16 мъже и 35 жени, повечето от които на възраст между 30 и 49 години - 66,7% (Таблица 1).
Таблица 1. Структура на групата по възрастови групи и пол Възрастна група Абсолютни стойности (%)
Общ секс Общ секс
Мъже Жени Мъже Жени
под 30 години 5 3 8 31,3 8,6 15,7
30-39 години 3 7 10 18,8 20,0 19,6
40-49 години 6 18 24 37,5 51,4 47.1
50 години и + 2 7 9 12,5 20,0 17,6
Общо 16 35 51 100,0 100,0 100,0
Минимална възраст = 17 години
Максимална възраст = 55 години
Средна възраст = 40,7 години
Средната възраст на мъжете = 38,3 години
Средната възраст на жените = 41,8 години
От гледна точка на нивото на подготовка за училище на първо място са лицата със средно образование, 43,8% от мъжете и 65,7% от жените, след това тези с висше образование съответно 37,5% и 28,6% (Таблица 2).
Таблица 2. Структура на партидата според нивото на обучение Ниво на обучение Общ пол
Мъже жени
Елементарно 18,8 5,7 9,8
Средно 43,8 65,7 58,8
Супериор 37,5 28,6 31.4
Общо 100,0 100,0 100,0
Таблица 3 обобщава първоначалните резултати (по време на посещението за включване V0) на основните работни инструменти, както и вариацията, регистрирана през 12-те седмици на активно лечение. Представените данни показват подобрение на показателите за ефикасност, наблюдавани по време на проучването върху цялата група, в края на периода на лечение се наблюдава намаляване на резултатите на ICG "тежест на заболяването" с 2,8, ICG "цялостно подобрение" с 1,9, общо HAMA с 19, 9, HAMA „психическа тревожност“ с 11, HAMA „соматична тревожност“ с 9,2, HAMD с 19,7, както и увеличението на GAFS резултат с 19,7.
Таблица 3. Стойности на разликите между средните резултати, постигнати между моменти V1-V8 и първоначалния (V0) Показатели Среден резултат при посещението на включване (V0) (V1-V8)
V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
ICG Тежест на заболяването 4,7 -0,1 -0,3 -0,7 -1,2 -1,7 -2,2 -2,7 -2,8
Общо подобрение x x 3,3 -0,4 -0,8 -1,1 -1,5 -1,7 -1,9
Психично безпокойство HAMA 16,2 -0,4 -1,8 -4,1 -5,4 -7,1 -8,9 -10,2 -11
Соматична тревожност 12,9 -0,6 -2,2 -3,4 -4,5 -5,8 -7,6 -8,5 -9,2
Общо 28,7 0 -3,8 -7,1 -9,5 -12,5 -16,1 -18,3 -19,9
HAMD 27,2 -0,68 -4,3 -8,2 -10,4 -13,5 -16,3 -18,1 -19,7
GAFS 53,8 x x x 7,1 x x x 19,7
Таблица 4. Тежест на заболяването Тежест
на заболяването Време за оценка - посещение/седмица (Vi/Sj)
Посещение на включване (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
0 0 0 2 2,1 4,2 4,2 4,2 4,2
Нормално 0 0 0 0 0 0 12,5 29,2 37,5
На границата 0 0 0 0 8,3 29,2 39,6 41,7 37,5
Леко болен 0 0 6,3 20,4 41,7 37,5 25 16,7 16,7
Умерено 29,2 37,5 47,9 53,1 31,3 18,8 12,5 4,2 2,1
Болен манифест 70,8 62,5 43,8 22,4 14,6 10,4 6,3 4,2 2,1
Сериозни 0 0 2,1 2 2,1 0 0 0 0
Общо 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
В периода от посещението за включване до края на 12-та седмица делът на явно болните намалява от 70,8% на 2,1%, а делът на тези с нормално здраве се увеличава от 0,0 на 37 .5% (Таблица 4).
В края на лечението 66,7% от пациентите са имали много значително подобрение на заболяването и 20,8% значително. За 2,1% от пациентите няма промяна в здравето (Таблица 5).
Таблица 5. Общо подобрение Тежест
на заболяването Време за оценка - посещение/седмица (Vi/Sj)
Посещение на включване (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
62.5 54.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2
Подобрение f.значение 0 0 0 0 6,3 25 39,6 56,3 66,7
Значително подобрение 0 0 6,3 20,8 41,7 31,3 33,3 27,1 20,8
Лесно подобрение 0 12,5 50 54,2 31,3 29,2 16,7 8,3 6.3
Без промяна 37,5 18,8 29,2 16,7 14,6 8,3 4,2 4,2 2,1
Леко влошено 0 14,6 10,4 4,2 2,1 2,1 2,1 0 0
Много влошено 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Общо 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Таблица 6. Ниво на вероятност, което гарантира статистически значими разлики в развитието на средните резултати между моменти V1/S1 - V8/S12 в сравнение с Vo (и двата пола) Показатели Време на оценка-посещение/седмица (Vi/Sj)
Посещение на включване (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
ICG Тежест на заболяването x ns ns p