Дулоксетин - биология

Колко горещо е твърде горещо за живота дълбоко под дъното на океана?

Антибиотици от бактерии

Клетъчна миграция: новооткрита функция на известен протеин

Молекулярен компас за подравняване на клетките

Какво кара листата да стареят през есента

Демокрацията на лешоядите токачки

Околната среда на Ekembo: Хората също живееха в открити пейзажи

| Генетика | Земеделие, горско стопанство и животновъдство

Сортът пшеница е създаден чрез кръстосване на диви треви

Колко горещо е твърде горещо за живота дълбоко под дъното на океана?

Дулоксетин

491 mg kg -1 (плъх, M p.o.) [2]

Дулоксетин е хирално лекарство от групата на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин (SNRI) и се използва при лечение на депресия, генерализирани тревожни разстройства, диабетна полиневропатия и уринарна инконтиненция. В допълнение към психологическите оплаквания, придружаващите физически симптоми (напр. Болка) също бяха облекчени в проучванията. Според по-скорошен мета-анализ обаче аналгетичният ефект върху симптомите на болка във връзка с депресията е много малък. [3]

Дулоксетин се предлага на пазара от компанията Eli Lilly.

Препарати и индикации

Одобрен в ЕС от август 2004 г .:

Ariclaim за лечение на болка, свързана с диабетна невропатия при възрастни
Йентрев за лечение на жени с умерена до тежка физическа (физиологична) инконтиненция

Одобрен в ЕС от декември 2004 г .:

Cymbalta за лечение на депресивни разстройства, генерализирано тревожно разстройство и болка, свързана с диабетна полиневропатия
Xeristar (Doublette, същите показания като Cymbalta)

Единственото използвано лекарствено вещество е дулоксетин хидрохлорид. [4] Европейски доклади за обществена оценка (EPAR) за всички продукти: вижте уеб връзки.

Регулаторно одобрение

Йентрев

На 11 август 2004 г. Европейската комисия предостави на Eli Lilly Nederland B.V. разрешение за пускане на Yentreve на пазара в Европейския съюз. Противно на очакванията на партньорите (Eli Lilly и Boehringer Ingelheim), продажбите на Yentreve бяха разочароващи, след което Boehringer Ingelheim се сбогува със съвместното сътрудничество с Lilly в областта на стрес инконтиненцията. [5]

През януари 2005 г. обаче заявлението за одобрение на САЩ за Yentreve беше оттеглено, тъй като FDA имаше сериозни опасения за безопасността. В американските проучвания имаше значително по-голям брой опити за самоубийство, FDA дори говори за двойно по-висок риск в сравнение с нормалното население. [6] Още преди това имаше многократни самоубийства в проучвания с дулоксетин, включително особено трагичния случай на здравия човек с опит Трейси Джонсън, който се обеси с шал в изследователската лаборатория на Ели Лили. Джонсън наскоро премина от дулоксетин към плацебо, така че се предполагаше, че причината е остър синдром на отнемане. [7] И Ели Лили, и FDA бяха силно критикувани заради политиката си на умиротворяване по това време. [8-ми]

Cymbalta/Xeristar

През декември 2004 г. Cymbalta и Xeristar също получиха одобрение в целия ЕС, първоначално само за лечение на депресивни епизоди. Още през 2005 г. показанието беше разширено, за да включва лечение на болка, свързана с диабетна полиневропатия при възрастни. През 2008 г. беше добавено лечението на генерализирано тревожно разстройство, а през 2009 г. то бе окончателно разширено, за да включва лечението на големи депресивни разстройства. Единственият опит да се добави фибромиалгия към показанията се провали през 2008 г. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на ЕМА беше загрижен, че ефективността на Cymbalta/Xeristar при лечението на фибромиалгия не е адекватно доказана. [9]

фармакология

Дулоксетин е хирален и се използва като стереохимично еднородно (= чисто) лекарство в (С.) Използва се конфигурация. Активната съставка е комбиниран инхибитор на обратното поемане на серотонин и норадреналин и показва леко инхибиране на обратното поемане на допамин, но няма значителен афинитет към хистаминови, допаминови и ацетилхолинови рецептори и адренорецептори. Облекчаващият болката ефект на дулоксетин вероятно се дължи на укрепване на низходящите инхибиторни пътища на болката в централната нервна система.

Фармакокинетика

Абсолютната орална бионаличност на дулоксетин варира значително и може да бъде между 32% и 80% в зависимост от пациента. Това се дължи на силния ефект на първо преминаване, който е обект на големи междуиндивидуални различия, наред с други неща, Пол, възраст, статус на пушене (в сравнение с непушачите плазмена концентрация намалява с почти 50%), Прием на храна и ензимна активност на цитохром P450 2D6. Чернодробните и бъбречните заболявания също влияят върху фармакокинетиката на дулоксетин. Разграждането се извършва едновременно чрез цитохром P450, цитохром P450 1A2 и CYP2D6. Инхибирането на един от тези ензими от други лекарства може да доведе до опасно предозиране (вижте взаимодействията). Двата основни метаболита, образувани, 4-хидрокси-дулоксетин и 5-хидрокси-6-метокси-дулоксетин, са неактивни. [10]

нежелани ефекти

Наблюдаваните нежелани реакции включват:

Гадене, сухота в устата, възпалено гърло и запек
Диария, повръщане, загуба или намаляване на апетита
Главоболие, замъглено зрение, сънливост и треперене
Нарушения на съня, безпокойство и нервност
повишено изпотяване, нощно изпотяване и горещи вълни
Замръзване
Умора, често прозяване
Сексуални разстройства (напр. Неспособност за оргазъм или еректилна дисфункция)
Високо кръвно налягане и сърдечни проблеми
забавено уриниране и задържане на урина
Съобщава се за увреждане на черния дроб - особено при алкохол.

Нежеланите реакции се проявяват особено през първите няколко дни след започване на приема, но могат да продължат няколко седмици. В пряко сравнение дулоксетинът отстъпва на венлафаксин: повече пациенти са прекратили терапията поради странични ефекти. Както дулоксетин, така и венлафаксин се представят по-зле от SSRI по този критерий. [11] [12]

Симптоми на отнемане могат да се появят, ако дулоксетин се спре внезапно. Може да изпитате замаяност, хиперхидроза, гадене, повръщане, диария, безсъние, главоболие, сензорни нарушения, раздразнителност и безпокойство. Поради това се препоръчва лечението да се прекратява постепенно. [13]

Взаимодействия

Трябва да се внимава, когато се използва дулоксетин с други антидепресанти. Едновременната употреба на дулоксетин и необратими инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-В инхибитори) като селегилин и траннилципромин е противопоказана. Комбинацията с инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин, ципрофлоксацин или еноксацин, също е противопоказана, тъй като водят до повишени плазмени нива на дулоксетин. [13] Комбинацията от дулоксетин с обратими МАО-инхибитори като моклобемид не се препоръчва. Дулоксетин не трябва да се приема с жълт кантарион. [14]

Употреба по време на бременност

Потенциалният риск за хората е неизвестен. Въпреки че няма налични данни за употребата на дулоксетин, трябва да се отбележи, че симптомите на отнемане са се появили при новородени, когато майката е използвала други серотонергични лекарства малко преди датата на падежа. Дулоксетин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо. Приемът на дулоксетин обаче не е причина за аборт. Жените, които забременеят или планират да забременеят, по време на лечението трябва да уведомят своя лекар. [13] При опити с животни дулоксетин причинява увреждане на потомството на бременни животни, на които е бил прилаган (вж. Също: Предклинични). Не е ясно дали това може да се пренесе на хората.

Предклинична

Забавяне на растежа на малките е наблюдавано при потомството на бременни мишки, получили дулоксетин. При потомството на бременни зайци едно проучване установи повишена честота на сърдечно-съдови и скелетни малформации, но не и друго проучване. Когато дулоксетин се прилага на бременни плъхове, се появяват поведенчески проблеми при техните малки. [15]

Различия в съотношението разходи-ползи

Някои лекарства, използвани за лечение на депресия, струват значително по-високи от други заради техните ползи. Това са резултатите от първата оценка на разходите и ползите от Института за качество и ефективност в здравеопазването (IQWiG) за активните съставки венлафаксин, дулоксетин, бупропион и миртазапин. [16]

Търговски имена

Ariclaim (EU), Cymbalta (EU, CH) [17] Yentreve (EU), Xeristar (EU)