Дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом

лимфом е част от група тъканни ракови образувания, които образуват защитната система на организма, а именно имунната система или известна по друг начин като ретикулоендотелната система. Повечето лимфоми започват на нивото лимфни възли но може да се появи и на екстранодални места като небните сливици, черния дроб, стомаха, кожата, бъбреците или белите дробове.

лимфом

Лимфомът е вид рак, по-често срещан с възрастта и разпределението по пол се разпределя по следния начин: мъже: жени - 2: 1. (4)

Голям В-клетъчен неходжкинов лимфом е най-често срещаният подтип на Агресивен неходжкинов лимфом (1), с еволюция от порядъка на месеци и с фатална симптоматика, без да се започне лечението. (3)

Дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом представлява между 30-58% от неходжкиновите лимфоми, с честота 3,8/100 000/година в Европа. Появата на това заболяване се благоприятства с възрастта. Потвърдителната наследствена история на това състояние, автоимунни заболявания, ХИВ или инфекция с хепатит С, както и висок индекс на телесна маса при млади възрастни и някои професионални експозиции са категоризирани като високорискови фактори за появата на неходжкинов лимфом.

През последните години процентът на преживяемост на пациентите, диагностицирани с неходжкинов лимфом, се е увеличил значително в цяла Европа. (2)

Стандартното лечение за дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом е следното имуно-химиотерапия: Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон или R-CHOP режимът, както е известен, успява да доведе до степен на излекуване от 60% от случаите. Пациентите, които са неподатливи на това лечение или имат рецидиви, имат лоша прогноза: 3-годишната преживяемост е 20%. Необходим е дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом индивидуализирано лечение, за подобряване на преживяемостта и прогнозата на тези пациенти. (1)

причини

С неидентифицирана причина към днешна дата, отговорните за появата на неходжкинов голям В-клетъчен лимфом ще бъдат таксувани В клетка с зародишен център и активирана В клетка, идентифицирани след постигане на генетичния профил. Въпреки това, 15% от случаите остават некласифицирани, като се счита, че произхождат от други клетки от различни етапи на диференциация на лимфоидни клетъчни линии. (3)

Доказано е, че някои вируси причиняват лимфом при проучвания върху животни, но не е доказано, че играят съществена роля при хората.

Известно е, че хората, заразени с ХИВ или страдащи от синдром на човешка имунна недостатъчност (СПИН), пациенти с трансплантация или пациенти, подложени на имуносупресивна терапия, са склонни към развитие на лимфом през целия живот. (4)

Тази молекулярна идентификация има роля при прогнозирането на прогнозата, така че хора с активирани В клетки имат по-ниска прогноза, с неблагоприятен отговор на режима на лечение с R-CHOP (3-годишна преживяемост: 45% срещу 75%, за тези без активирани В клетки).

Тези молекулярни подтипове обаче са ключът към лечението при този тип Неходжкинов лимфом, поради различни онкогенни сигнални пътища и може да доведе до коригиране на благоприятен терапевтичен отговор. (3)

В клетка с зародишен център произхожда от лимфоидни клетки, които произхождат от зародишния център и експресират гени, нормално идентифицирани в зародишния център на В клетки като: CD10, LMO2 и транскрипционния репресорен ген BCL6. Между 30-40% от тези клетки имат t транслокация (14; 18), 30% имат c-rel амплификация, 20% имат мутации в хистоните на EZH2 метилтрансферази и 10% имат PTEN делеция; всички тези промени не съществуват в активираната В клетка.

Активирана В-клетка той идва от В клетки в плазмобластния стадий, близо до изхода на зародишния център и експресира гени често в плазмата на зрелите клетки. Характеристиката на тази клетка е представена от активирането на NF-κB сигналния път, който има роля в пролиферацията, инхибирането на апоптозата и подпомага клетъчното оцеляване. Тези роли се дължат на активирането на CBM комплекса, включващ: CARD11, BCL10 и MALT1, които в нормалните лимфоцити са преходно активни след антигенна стимулация. В активирана В-клетка този CBM комплекс може да бъде активиран поради различни отклонения: 10% мутации на CARD11 и в останалите случаи активирането на хроничния В-клетъчен рецептор.

За да се изрази прогнозата, е важно да се открие клетката на произход, така че е задължително определяне на молекулния подтип. За съжаление, идентифицирането на профила на генна експресия не е рутинно достъпно поради липсата на комерсиализация на стандартен набор от тестове. Най-използваният е Алгоритъм на Ханс, който включва следните гени: CD10, BCL6 и MUM1. Предлага се и Алгоритъм на Тали, състоящ се от: FOXP1, GCET1, CD10, MUM1 и LMO2 се оказаха най-енергичните, но тези алгоритми остават несъвършена алтернатива на генния експресионен профил.

MYC онкогени, Въпреки че са характерни за лимфома на Бъркит, те могат да бъдат открити при приблизително 10% от пациентите с голям В-клетъчен неходжкинов лимфом. Тяхното присъствие стимулира клетъчната пролиферация и развитие, предсказвайки по-лоша прогноза на пациентите, лекувани съгласно режима R-CHOP.

Двойната транслокация на MYC и BCL2 се среща в 5% от случаите и е така наречената резистентна към лечение група с преживяемост около 8 месеца. Експресията на двата онкогена е по-често при пациенти с произхождаща клетка в активирана клетка В и може да допринесе за по-краткото оцеляване на тези пациенти.

След тези данни се препоръчва да се анализира при диагностициране наличието или отсъствието на онкогените MYC и BCL2, както за транслокация, така и за свръхекспресията им. (3)

Знаци и симптоми

Клиничната картина може да бъде инициирана от следните симптоми:

  • умора,
  • загуба на апетит,
  • загуба на тегло и
  • безболезнена и твърда лимфаденопатия. (4)

Освен това следното може да бъде част от обвиненията: хепатоспленомегалия това е най-често, последвано от екстранодуларни локализации: чернодробна, чревна, мускулна, скелетна, белодробна, централна нервна система, синуси или кожни, както и треска с отрицателни кръвни култури. Треска, отслабване и изпотяване представлява симптомите В.

Спешни случаи при неходжкинов лимфом могат да бъдат представени от: медиастинална обструкция, обструктивна нефропатия, хиперкалциемия и метаболитни дисбаланси. Асцитът и плевритът са характерни за крайните етапи. Пациентът може също да страда от гръбначномозъчна недостатъчност, тромбоцитопения или автоимунна хемолиза. (5)

Диагностика на дифузен неходжкинов лимфом с големи В клетки

Диагнозата на тази патология трябва да бъде поставена в a хематопатологичен център с молекулярен анализ и откриване на фенотипния и генетичния аспект на аномалиите.

Златният стандарт в диагностиката е хирургична биопсия. Това позволява анализ на архитектурата на възлите и на фенотипния и молекулярния анализ. Идеалната колекция се състои от нефиксирана проба, която позволява поточно-цитометричен анализ и осигурява жизнеспособна ДНК и РНК за правилен анализ.
Игла или ендоскопска пункция трябва да бъдат запазени за пациенти, които не могат да се подложат на ексцизионна биопсия. Фина пункция на иглата не трябва да се използва за диагностика.

Потвърждаването на диагнозата трябва да се извърши чрез имунохистохимия, поточна цитометрия или и двете. Типичната имунохистохимична картина ще разкрие: CD5, CD10, CD20, CD23, CD79a, BCL2, BCL6, MYC, Ki67, IRF4, CyclinaD1 и EBER-1 могат да бъдат използвани за идентифициране на неходжкинов лимфом с големи дифузни клетки тип В, ​​положителни за Ебщайн-Бар.

В случай на несигурна диагноза, демонстрацията на В-клетъчна моноклоналност трябва да се извърши чрез PCR.

Произходният клетъчен фенотип, осигурен от профила на генната експресия, е основен прогностичен фактор. Туморите с фенотип на зародишен център имат по-добра прогноза от тези с В-клетъчен фенотип.

Положителност на гените MYC и BCL2 едновременно, води до запазена прогноза, но трябва да се определя винаги, когато е възможно, особено при пациенти, чието лечение е лечебно, като се използва in situ флуоресцентна хибридизация. (2)

постановка се извършва по следния начин: обективен преглед, състояние на работата и анализ на симптомите на В.

Класификация на Ан-Харбър:

  • I. Засягане на отделен лимфен възел или засягане на отделно екстралимфатично местоположение
  • II. Нарушение на две или повече лимфни възли от една и съща страна на диафрагмата или единично екстралимфатично място от същата страна на диафрагмата
  • III. Увреждане на лимфните възли от двете страни на диафрагмата
  • IV. Дифузно увреждане на поне един екстралимфатичен орган със или без засягане на лимфните възли

Международен прогнозен индекс (IPI):
Рискови фактори:

  • възраст> 40 години
  • LDH> нормално
  • Етап III-IV
  • Индекс на ефективността 2-4
  • Изключително важни места> 1

Рискови категории → Очаквана 3-годишна преживяемост (26-29)
Ниско 0-1 → 91 (89-94)
Ниска средна 2 → 81 (73-86)
Висока средна 3 → 65 (58-73)
Височина 4-5 → 59 (49-69)

Международен индекс за прогноза на възрастта (aaIPI):
Рискови фактори:

  • LDH> нормално
  • Етап III-IV
  • Индекс на ефективността 2-4

Рискови категории → Очаквана 3-годишна преживяемост (26-29)
Ниско 0-1 → 98 (96-100)
Ниска средна 1 → 92 (87-95)
Висока средна 2 → 75 (66-82)
Височина 3 → 75 (66-82)

Необходими са хемолевкограма, биохимия, включително LDH, пикочна киселина и скринингови тестове за хепатит В, хепатит С и ХИВ. Препоръчва се протеинова електрофореза.

Според най-новите насоки FDG-PET или CT се считат за избор за постановка. PET-CT е по-точен от CT с контраст, но на практика CT с контраст е по-често използван.

FDG медуларната пункция е по-чувствителна от медуларната биопсична пункция.

При лезии в централната нервна система избраният метод за образно изследване е ядрено-магнитен резонанс.

Диагностичната лумбална пункция трябва да се извършва при високорискови пациенти. Поточната цитометрия подчертава клетките в цереброспиналната течност.

Преди лечението трябва да се направи анализ на сърдечната функция и не трябва да се изключва рискът от безплодие и методите за поддържане на плодовитостта. (2)

Лечение

Изборът на режим на лечение трябва да се извършва според: възрастта, международния прогностичен индекс (IPI) и възможността за адресиране на високи дози.

В случай на големи туморни образувания е показано използването на предварителна фаза, базирана на перорален преднизон, за да се избегне синдром на лизис на тумора. Трябва да се избягва намаляване на дозата поради хематологична токсичност.

Ако имаме работа с фебрилната неутропения като неблагоприятен ефект на химиотерапевтиците, препоръчва се профилактично, прилагането на хематопоетичен растежен фактор, ако лечението има лечебно намерение, както и пациенти над 60 години. (2)

Схеми за лечение по линия I

  • R-CHOP: Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон
  • Доза-плътна R-CHOP14
  • EPOCH с коригирана доза: Етопозид, Винкристин, Доксорубицин, Циклофосфамид, Преднизон + Ритуксимаб

Схеми за лечение от втора линия

  • DHAP: Дексаметазон, Циспалтин, Цитарабин +/- Ритуксимаб
  • ESHAP: Етопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин +/- ритуксимаб
  • БВП: гемцитабин, дексаметазон, цисплатин/карбоплатин +/- ритуксимаб
  • GemoX: Гемцитабин, Оксалиплатин +/- Ритуксимаб
  • ЛЕД: Ифосфамид, карбоплатин, етопозид +/- ритуксимаб
  • ME: Mesna, Ifosfamide, Mitoxantrone, Etoposide +/- Rituximab (6)

Препоръки при дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом

Преоценка

Златен стандарт: FDG/PET-CT

Категории на метаболитен отговор:
I. Пълен метаболитен отговор:
Остатъчна активност = 0
Резултат от Довил = 1-3
CT = със/без остатъчни маси
FDG = няма увреждане на гръбначния мозък
II. Остатъчно заболяване
Резултат от Довил = 4-5

Остатъчна активност - частичен метаболитен отговор (намалено усвояване)

  • Няма метаболитен отговор (няма промени от последната оценка)
  • Прогресивно заболяване (повишено усвояване)

Новооткрит водосборен басейн е класифициран като Довил 5 и показва състояние на прогресиращо заболяване. Препоръчва се повторна оценка на биопсията или КТ.

Средносрочна оценка

CT или PET-CT след 3-4 цикъла химиотерапия и промяната на терапията по това време не се препоръчва от новите насоки.
Извършването на PET-CT след 1-2 цикъла има роля при оценката на прогнозата, но засега е запазено за клинични изпитвания.

Последващи действия

Анамнеза и обективно изследване - на 3 месеца в продължение на 12 месеца, на 6 месеца в продължение на 2 години, след това на 1 година, с повишено внимание към развитието на вторични тумори или появата на нежелани ефекти след химиотерапията.
Кръвната картина трябва да бъде оценена на 3, 6, 12 и 24 месеца, след което при необходимост.
Образни изследвания на 6, 12 и 24 месеца след края на КТ лечението.
PET-CT мониторинг не се препоръчва.

Дифузен или повтарящ се голям В-клетъчен дифузен неходжкинов лимфом

Над 30% от случаите ще се повторят. В допълнение към първоначалните прогностични фактори, предишното лечение и периодът от първоначалното лечение са от най-голямо значение.
Диагнозата трябва да се постави чрез биопсия преди започване на терапия от втора линия. В този случай биопсията на сърцевината на иглата се приема като изследване от първа линия.

Персонализирана терапия при дифузен неходжкинов лимфом с големи В клетки

Напредъкът в изследването на молекулярната и патогенетичната хетерогенност доведе до появата на нови молекули с ефект върху различни подтипове на неходжкинов лимфом или действия, насочени към определени молекули.
бортезомиб (протеозомен инхибитор) или леналидомид (имуномодулатор с плейотропна активност) или е доказано, че има ефект върху конститутивния път на активиране на NF-kB.
Бортезомиб + DA-EPOCH (коригиран на дозата Етопозид, Винкристин, Доксорубицин, Циклофосфамид и Преднизон) с ефект върху рефрактерния или рецидивиращ активиран В-клетъчен лимфом.
леналидомид монотерапия за подтип на зародишна линия, която не е от В-клетките.
Ибрутиниб (инхибитор на тирозин киназа) има селективна активност за активирани В клетки.
Ибрутиниб + R-CHOP те изглежда имат обещаващи резултати за тумори от не-зародишни клетки В. (2)