Диференциален принос на диабета и гена ren2 за гломерулната болест при плъхове

Теми

Резюме

Основна

Има много модели на човешка диабетна нефропатия (ND) при гризачи, което свидетелства за несигурността, свързана с много от тях. 1, 2 Стрептозотоцин (STZ), който предизвиква хипергликемия чрез селективно увреждане на β-клетките на панкреаса, е прилаган на генетично инженерни гризачи, за да се създадат различни ND модели. 3, 4, 5, 6 Валидността на един от тези модели, диабетичния плъх (mREN-2) 27, е поставена под въпрос поради огромното въздействие на неговата генетично модифицирана хипертония върху бъбречни заболявания. Една група изследователи съобщават, че индуцираният от STZ диабет при хетерозиготни плъхове (mREN-2) 27 обобщава протеинурия, нодуларна гломерулосклероза и прогресивна загуба на бъбречна функция, основни характеристики на DN при хората. 6 Въпреки това, други изследователи предполагат, че оцеляването и бъбречната патология на мъжете с хетерозиготи се определят повече от хипертония, отколкото от диабет, като наличието на диабет при тези животни изглежда има малък фенотипен ефект. 7

гломерулната

Сексуалният диморфизъм при хипертония е очевиден от по-ниското кръвно налягане при женски плъхове в сравнение с мъжки плъхове (mREN-2) 27. 8 Този диморфизъм се предлага да лежи в основата на очевидната вариация в експерименталния резултат, свързан със секса, тъй като ефектите на диабета могат да се наблюдава при бъбреци, които не са доминирани от хипертонични лезии. Друга също толкова правдоподобна възможност, която е в центъра на вниманието на това проучване, е, че ефектът от диабета при мъжете е пренебрегнат, тъй като видовете бъбречни увреждания, които обикновено се оценяват, не улавят адекватно тънкостта и степента на симптомите. Диабетни лезии. Тъй като плъхът (mREN-2) 27 показва високи нива на проренин и висока тъканна активност на ренин-ангиотензиновата система (RAS), характеризираща ND при хора, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 възможността е важна, за да не се изхвърли преждевременно потенциално ценен модел.

Използвана е светлинна микроскопия за изследване на бъбреците на хетерозиготни мъжки диабетици и техните нормотензивни и недиабетични контроли за голямо разнообразие от гломерулни лезии, които не са били предварително оценени при плъхове (mREN-2) 27. Използвахме също анализ на основните компоненти (PCA), за да идентифицираме дискретни профили на патоморфология. Ние се фокусирахме само върху гломерула, тъй като патологичните промени в много заболявания, прогресиращи до хронична бъбречна недостатъчност, включително човешки и експериментален DN, първоначално са очевидни при гломерула. 18.

РЕЗУЛТАТИ

Физиологични параметри и смъртност

Прилагането на STZ води до хипергликемия при плъхове (mREN-2) 27 и SD и кръвната захар се поддържа над 27 mmol/L през следващите четири месеца от проучването. Физиологичните параметри, където е възможно, се оценяват при всеки от 40 плъхове на 0, 2 и 4 месеца след индуцирането на STZ.

Диабетът е имал ефект върху приема на храна, приема на вода и отделянето на урина между 1 и 4 месеца (стр

Физиологични параметри при недиабетни SD плъхове, диабетични SD плъхове, недиабетични плъхове (mREN-2) 27 и диабетици (mREN-2) 27 на възраст от 0 до 4 месеца. Данните са представени като средно ± wk N = 10 плъхове на група. Р *); Р2 = 0,575; данните не са показани). Въпреки това, протеинурията може да подцени албуминурията при някои плъхове (mREN-2) 27, като албуминът допринася повече за общото съдържание на протеин в урината на трима от осемте (mREN-2) 27 тествани. Изключването на тези плъхове от линейния регресионен анализ намалява променливостта (r 2 = 0,910; данните не са показани).

За да се избегне пристрастие при подбора, смъртността трябва да се оценява в контекста на смъртността в нашата най-голяма колония на гризачи. Общо 156 мъжки плъхове (30 SD недиабетици; 39 SD диабетици; 45 недиабетици (mREN-2) 27 и 42 диабетици (mREN-2) 27) са наблюдавани за период от 2 или 4 месеца. . Всички плъхове са били наблюдавани след индукция на STZ, която е била на възраст около 6-8 седмици. Общо шест плъха умряха неочаквано през определения период на наблюдение. петима са били недиабетни плъхове (mREN-2) 27, а единият е бил диабетичен плъх (mREN-2) 27. Смъртта е настъпила на възраст между 2, 1 и 5, 5 месеца. 6.7% от недиабетните плъхове (mREN-2) 27 са починали преди края на двумесечния период на наблюдение и 9.5% от другите недиабетни плъхове (mREN-2) 27 преди края на периода 4-месечно наблюдение.

Бъбречна хистопатология

Честотата на тежка MME, разширено пикочно пространство, удебелен BC, гломерулосклероза, мезангиолиза с или без капилярна дилатация, сраствания на капсулни туфи, хиалиноза и хипо- и d Хиперцелуларността се различава при една или повече отделни групи плъхове. Тези патоморфологични промени са илюстрирани на фигура 2.

Изображение в пълен размер

Ren2 генно зависима патоморфология

Тежките MME (MME резултат 4) са значително по-високи при плъхове (mREN-2) 27 спрямо SD (P = 0.042; Фигура 3а). Налице е взаимодействие между щам и диабет върху честотата на разширяване на пикочния космос (P = 0,002; Фигура 3b), CB сгъстяване (P = 0,007; Фигура 3c) и гломерулосклероза (P = 0,004; Фигура 3d). Диабетичните плъхове (mREN-2) 27 показват по-висока честота на тези патоморфологични промени в сравнение с всяка друга група. Честотата на сегментната склероза като променлива сама по себе си (за разлика от гломерулосклерозата, която включва както глобална множествена склероза, така и множествена склероза) е твърде ниска, за да позволи ANOVA. Въпреки това, склерозата е нодуларна при 53,8% от сегментната склероза, която се появява при 1 до 5% от 12 гломерула (1 SD недиабетна; 2 SD диабетична; 7 недиабетна (MREN-2) 27 и 2 диабетици ( mREN-2) 27) от 40-те плъхове. Взети заедно, тези данни предполагат, че тежките MME, разширяването на пикочното пространство, удебеляването на BC и гломерулосклерозата са лезии, които основно зависят от наличието на гена Ren2. .