Диабет и рак Обобщение

Шафмайер, Тобиас; Сърдечен, Стефан

Клиничната картина на диабет тип 2 изглежда е свързана с туморния процес чрез много различни механизми и сигнални пътища. Хиперинсулинемията, възпалението и ефектите на адипокин са най-видни примери, в зависимост от туморната структура.

Разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването рязко се е увеличило през последните десетилетия и днес засяга повече от 1,5 милиарда души по целия свят (1). Повишеният индекс на телесна маса (ИТМ) отдавна е признат за рисков фактор за развитието на сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2. През последните десет години обаче все повече се установява връзка между:

Затлъстяване, диабет тип 2 и развитие на рак
по-лоша прогноза в хода на рак с диабет и наднормено тегло.

По-нататък връзките между споменатите метаболитни заболявания и рака ще бъдат разгледани в контекста на настоящото състояние на знанието.

Какво казва епидемиологията?

Повишен риск от рак поради затлъстяване се дава по-специално за рак на гърдата в постменопауза, рак на дебелото черво, рак на хранопровода, рак на ректума, рак на бъбречните клетки, рак на ендометриума и рак на панкреаса. Има по-малко ясна връзка с рака на черния дроб, въпреки че чернодробната стеатоза (затлъстяване на черния дроб) трябва все по-често да се разглежда като независим рисков фактор за карцином на чернодробните клетки (2). По-слаби асоциации с наднормено тегло съществуват при левкемия, неходжкинов лимфом, множествен миелом, злокачествен меланом и рак на щитовидната жлеза (3).

В допълнение към повишения риск от рак, затлъстяването води и до влошена прогноза и преживяемост. Ако се сравнят пациенти със силно затлъстяване с ИТМ> 40 kg/mІ с хора с нормално тегло, смъртността, свързана с рака, се увеличава с 50 до 60 процента и има значителна линейна тенденция между смъртността и увеличаването на ИТМ при споменатите видове рак (4).

Наднорменото тегло често благоприятства развитието на вторични заболявания като метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания или диабет тип 2. Диабетът е рисков фактор за развитие на рак и смъртност, който не зависи от затлъстяването (5-7). Независимо от ИТМ, могат да бъдат демонстрирани връзки между диабет и рак на гърдата в постменопауза, рак на дебелото черво, рак на ендометриума и рак на черния дроб (8-11). В допълнение, в сравнение с недиабетиците, диабетиците показват повишена смъртност в хода на допълнително раково заболяване (12).

Познаваме ли механизмите на рисковия контекст?

Диабетът тип 2 обикновено се свързва с инсулинова резистентност и повишена секреция на инсулин от бета-клетките на панкреаса в продължение на дълъг период от време. Всъщност няколко проучвания свързват хиперинсулинемията с по-тежък рак на дебелото черво, гърдата, панкреаса и ендометриума (13), което може да се обясни отчасти с наличието на инсулинови рецептори на повърхността на туморните клетки. В същото време нивата на инсулиноподобния растежен фактор (IGF) често се повишават в случай на затлъстяване и диабет (14).

Интересното е, че интензивният гликемичен контрол не води до намален риск от рак (15). Клиничната картина на диабет тип 2 изглежда е свързана с туморния процес чрез много различни механизми и сигнални пътища. Всъщност метаболитната дисфункция на мастната тъкан може да бъде свързана с проява на тумор чрез специфични, ендо (пара) кринови сигнални молекули. Хипосекрецията на защитните адипокини адипонектин и висфатин, както и хиперсекрецията на лептин и резистин или провъзпалителни цитокини са причинно свързани с прогресията на тумора (16, 17).

Диабетната метаболитна дисфункция и туморният риск или прогресия са свързани чрез сложни механизми, като хиперинсулинемията, възпалението и ефектите на адипокин - в зависимост от туморната структура - са най-ярките примери. Възниква въпросът до каква степен подобрението на диабетната метаболитна ситуация може да служи като превантивна или дори терапевтична мярка в случай на туморни заболявания.

Метаболизмът като нова цел в терапията и профилактиката на рака

Ретроспективни проучвания върху пациенти с диабет тип 2 показват, че лекарството за понижаване на кръвната захар през устата метформин значително намалява риска от рак на дебелото черво (18), а лечението с метформин обръща ефекта, стимулиращ тумора, на висококалоричната диета в модела на мишка и води до по-малък растеж на тумора (19). Изглежда, че метформин има и защитен ефект върху различни други туморни образувания, въпреки че са необходими по-нататъшни дългосрочни проучвания за осигуряване на доказателствата (20).

Освен това, ограничаването на хроничното възпаление, което обикновено се свързва със затлъстяването и диабет тип 2, по принцип може да се разглежда като много обещаващ подход при превенцията на метаболитно свързани туморни образувания. Редовното използване на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) - като ацетилсалицилова киселина, ибупрофен или диклофенак - има туморно-профилактичен ефект, особено при колоректален рак, и намалява риска от заболяването с до 50 процента (21). Въпреки това, поради значителни странични ефекти при продължителна употреба (22), профилактичната употреба на НСПВС трябва да се разглежда критично.

Редица вторични растителни вещества се считат за туморозащитни, например ресвератрол (червено грозде), капсаицин (люти чушки, червен пипер), куркумин (куркума), ликопен (домати) или сулфорафан (броколи). Интересното е, че тези вещества модулират различни клетъчни метаболитни, възпалителни и пролиферативни сигнални пътища, които също се обсъждат като връзка между затлъстяването и рака (23-25). Определен биологичен ефект често е трудно да се докаже поради относително ниската концентрация на тези вещества.

За разлика от това, има ясни доказателства за превантивен ефект на физическата активност при някои видове рак (26). Интересното е, че това важи особено за раковите заболявания, които имат потвърдена епидемиологична връзка със затлъстяването, като рак на гърдата или дебелото черво (27, 28). Движението води до увеличаване на мускулната маса и разграждането на мастната тъкан и в резултат на това до общо подобрен метаболитен и възпалителен статус, което отчасти се дължи на промени в невроналните механизми за контрол на освобождаването на лептин от мастната тъкан (29) и ендокринната мускулна функция, Това се нарича освобождаване на така наречените миокини (30, 31), което може да се обясни механистично. Видът спортна дейност изглежда по-малко важен от редовното изпълнение (32).

В допълнение към обсъжданите системни компоненти на енергийния баланс, съществено влияние върху хода на рака могат да имат и вътрешно присъщите нарушения на метаболизма.
Поради това разбирането на взаимодействието между системните и вътрешните компоненти на метаболизма е основно предизвикателство за бъдещите транслационни изследвания и клиничната практика в тази област.
Очевидното намаляване на риска от рак чрез антидиабетното лекарство метформин подчертава, че идентифицирането на общи центрове при диабет и рак наистина предлага потенциал за метаболитно-центрирана профилактика и терапия на тумори в бъдеще. ▄

Д-р обратно нат. Тобиас Шафмайер

Професор доктор. обратно нат. Стефан Херциг

Институт за диабет и рак (IDC), Helmholtz Zentrum Mьnchen, Съвместно транслационно звено за диабет в Хайделберг-IDC,
Университетска болница в Хайделберг, Нойхерберг

Изявление за конфликт на интереси: Проф. Херциг е получил такси за лекции от MSD Sharp & Dohme.