Deflazacort - фармацевтична критика - Infomed Online
Дефлазакорт
Синопсис
Дефлазакорт (Oxazacort, Calcort®) е нов глюкокортикоид, за който се твърди, че има по-малък ефект върху метаболизма на калция и въглехидратите, отколкото други кортикостероиди. Препоръчва се при всички показания за терапия с глюкокортикоиди.
Химия/фармакология
Фармакокинетика
Дефлазакорт се абсорбира бързо и незабавно се деацетилира в кръвта. Образуваният по този начин метаболит, 21-деацетил-дефлазакорт (Deflazacort-21-OH), е фармакологично активното вещество. Desacetyl-Deflazacort достига най-високите си плазмени концентрации в рамките на около два часа. Няма данни за биологичната наличност при хората. Плазменият полуживот на Desacetyl-Deflazacort е приблизително 2 часа. Транспортът се осъществява в кръвните клетки (вероятно в еритроцитите) и 40% се свързват с плазмените протеини. Стероидът няма афинитет към свързващия кортикостероиди глобулин (транскортин). Веществото се метаболизира по подобен начин на други кортикостероиди; В допълнение към 21-деацетил-дефлазакорт, в големи количества се образува и друг метаболит (6b-хидрокси-дефлазакорт-21-ОН). Около 70% от метаболитите се екскретират с урината и 30% с изпражненията. (6)
Клинични проучвания
Според производителя Deflazacort вече е бил използван практически при всички показания за стероидна терапия. По отношение на сравнителната оценка на стероидните странични ефекти, проучванията за определяне на еквипотентни дози са от особено значение. Изследвания за установяване на дозата, при които клиничният ефект на Deflazacort е тестван срещу различни високи дози преднизон, са публикувани само:
В едно-сляпо проучване минималните ефективни дози стероиди също са определени при 29 пациенти с бронхиална астма. Единадесет пациенти първоначално са получавали 30 mg/ден (дефлазакорт или преднизон), като 18 пациенти са започвали с по-високи дози (дефлазакорт 60 mg/ден, преднизон 50 mg/ден). В последната група коефициентът на еквивалентност е бил 0,76, т.е. Съобщени са подобни ефекти върху принудителния първи втори обем (FEV1) и други спирометрични измервания, напр. Постигнато с 20 mg дефлазакорт и 15 mg преднизон. (8)
Както бе споменато по-горе, проучвания при нормални хора са показали коефициент на еквивалентност от 0,64. В много клинични проучвания обаче двата стероида са били използвани в съотношение дефлазакорт: преднизон = 6: 5 и съответните дози са описани като еквипотентни.
Метаболизъм на калция
Влиянието на метаболизма на калция при пациенти, зависими от стероиди, е изследвано в няколко проучвания с по-кратка и по-голяма продължителност:
Еднакво високите дневни дози дефлазакорт и преднизон (50 mg) водят до почти еднакво силно намаляване на чревната абсорбция на (радиоактивен) калций след 15-дневно лечение при пациенти, зависими от стероиди. В същото проучване, от друга страна, дефлазакорт не открива значително влияние върху калциурията и фосфатурията, докато преднизонът води до значително увеличение. (10)
Между другото, влиянието върху абсорбцията на калций и фосфат не винаги може да бъде демонстрирано с ниски дози дефлазакорт или преднизон. (11)
Екскрецията на радиоактивен калций (47 Са) е изследвана при 7 пациенти всеки след 10 дни лечение с дефлазакорт (45 mg/ден) или триамцинолон (24 mg/ден). В сравнение с контрола преди стероидна терапия, само повишена калциурия е установена след триамцинолон. (12)
Има малко убедителни данни за дългосрочните ефекти върху скелета:
В двойно-сляпо проучване 25 мъже с ревматоиден артрит са получавали дефлазакорт (6 mg/ден) или преднизон (5 mg/ден) за около 12 месеца. Съдържанието на костни минерали в лумбалната част на гръбначния стълб се определя на всеки три месеца, като се използва двойна фотонна абсорбциометрия. След 12 месеца костната маса е била значително намалена само в групата с преднизон; (13) обаче, тъй като тази група е била много по-стара (средно 60 години) от групата на дефлазакорт (46 години), този резултат не позволява никакви заключения. Накратко беше докладван по-нататъшният ход на това проучване (състояние след 15 месеца); очевидно дефлазакорт също води до значително намаляване на костната маса, въпреки че това е много по-малко, отколкото при преднизон. (14)
В друго рандомизирано, еднослепо дългосрочно проучване, 11 пациенти с ревматоиден артрит, бронхиална астма или белодробна саркоидоза са били лекувани с индивидуално титрувани дози стероиди (преднизон 5 до 50 mg/ден; дефлазакорт 6 до 60 mg/ден) в продължение на 12 месеца. И тук изследването на костите се извършва с помощта на двойна фотонна абсорбциометрия. Под преднизон съдържанието на минерали е намаляло с 16%, а при дефлазакорт само с 8%. В това проучване се наблюдава ясно повишаване на нивата на паратиреоидния хормон и намаляване на нивата на калцитонин в кръвта през първите 6 месеца и на двата стероида. (15)
Трето дългосрочно рандомизирано проучване включва 36 пациенти, зависими от стероиди. Тези пациенти са получавали 6 до 30 mg дефлазакорт или 5 до 25 mg преднизон дневно, разделени на двойки според възрастта, пола, интензивността на заболяването и трабекуларния обем на костите; периодът на наблюдение варира от 2 до 36 месеца. Повторни костни биопсии бяха извършени на илиачния гребен за хистоморфометрична оценка. Резултатите от проучването - 25% загуба на костна маса с преднизон и само 10% загуба на костна маса с дефлазакорт - са трудни за тълкуване, тъй като липсва по-точна информация за продължителността на лечението за отделните пациенти. (16)
Дефлазакорт се използва и при девет деца на възраст от 4 до 14 години, които преди това са получавали преднизон. Наблюдението в продължение на 10 до 15 месеца в доза от 0,22 до 0,98 mg/kg телесно тегло не разкрива значителни разлики в сравнение с предишното лечение. Нито едно от децата, които също са получавали добавки с калций и витамин D, не е развило хипокалциемия или остеопороза; растежът им по дължина беше нормален. (17)
Ефектът върху въглехидратния метаболизъм е изследван при 10 лекувани с инсулин диабетици, които се нуждаят от глюкокортикоидна терапия. В рандомизирано двойно-сляпо проучване са прилагани 30 mg дефлазакорт или 25 mg преднизон дневно в продължение на четири седмици. Ако е необходимо, дозата на инсулина се коригира ежеседмично въз основа на профила на кръвната захар. В края на терапевтичната последователност се сравняват средното ниво на кръвната захар и гликираният хемоглобин А1. Стойностите са значително по-ниски при Deflazacort (кръвна захар 139 mg% [7,7 mmol/l], HbA1c 8,8%), отколкото при преднизон (кръвна захар 169 mg% [9,4 mmol/l], HbA1c 10,7%), въпреки че инсулиновата нужда при Deflazacort е била само 29 U на ден, докато при Prednisone е била 46 U на ден. (18)
Резултатите от орално излагане на глюкоза (75 g) след 4 седмици преднизон (20 mg/ден) и дефлазакорт (24 mg/ден) са сравнени при 12 пациенти с диабет тип II, които не са с наднормено тегло и са лекувани с перорални антидиабетни средства. Ден). Подобен, леко нарастващ ефект върху кръвната захар на гладно и упражненията е установен и при двата стероида. (19)
нежелани ефекти
Ако човек пренебрегне костния и въглехидратния метаболизъм, Deflazacort в основата си има същите нежелани ефекти като другите перорални глюкокортикоиди. Най-честите са стомашни разстройства и киселини. Наблюдавани са хипертония, кушингоидни промени, гадене и повръщане и наддаване на тегло. Фактът, че веществото също има отрицателно въздействие върху скелета, въпреки описаните разлики, също е документиран в проучване: жена е претърпяла фрактура на гръбначния стълб след 30-месечно лечение с Deflazacort (20-30 mg/ден). (16) Няма съмнение че Deflazacort може да причини всички други проблеми на лечението със стероиди, особено потискане на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната ос, сърдечно-съдови ефекти (оток, изчерпване на калия) и различните лекарствени взаимодействия.
Дозировка, приложение, разходи
Дефлазакорт (Calcort®) се предлага под формата на таблетки от 6 mg и 30 mg. Препаратът все още не е възстановен в Швейцария. Подобно на други стероиди, Deflazacort трябва да се дозира индивидуално и по възможност да се прилага сутрин. Дефлазакорт е скъп: таблетка от 6 mg струва 1,25 швейцарски франка, докато 5 mg преднизон струва между 10 и 20 цента.
коментар
Методологичните недостатъци в наличните проучвания затрудняват оценката на дефлазакорта. За съжаление също е, че терапевтичната еквивалентност (в сравнение с преднизон или преднизолон) все още не е установена по-точно в по-големи проучвания. Въпреки това, въз основа на предишни проучвания, може да се предположи, че Deflazacort има по-малко неблагоприятно въздействие върху метаболизма на калция и по този начин костната маса от другите стероиди. Сравнително по-ниско влияние върху въглехидратния метаболизъм също е вероятно, въпреки че все още не е много впечатляващо документирано.
Ако относителната доброкачествена природа на този кортикостероид може да бъде потвърдена в по-нататъшни дългосрочни проучвания, тя трябва да бъде особено подходяща за пациенти с риск от остеопороза, които се нуждаят от продължителна стероидна терапия.