Бъбречна глюкозурия - швейцарски медицински преглед
обобщение
Глюкозурия от бъбречен произход възниква на фона на нормогликемия. Мутациите в котранспортера на SGLT2 са отговорни за фамилната бъбречна глюкозурия, при която глюкозурията е постоянна и изолирана. Свързването на бъбречната глюкозурия с други прояви на проксимална тубулна дисфункция сочи към синдрома на Fanconi. Тази генерализирана проксимална тубулопатия изисква хронично лечение. Основната му причина при децата е цистинозата, а при възрастните това са лекарствата и парапротеините. Наскоро бе постигнат напредък в разбирането на механизмите, свързани с проксималния тубулен транспорт на разтворените вещества и протеините с ниско молекулно тегло. Те са разгледани в тази статия.
Въведение
Ролята на проксималния бъбречен канал (PT) е от основно значение за поддържане на хомеостазата на глюкозата, основния енергиен източник на мозъка и мускулите, чрез реабсорбиране на цялата филтрирана глюкоза. Глюкозурия, дефинирана като екскреция на глюкоза с урината над 2,75 mmol/ден или 500 mg/ден, обикновено се открива в контекста на хипергликемия при пациент с диабет. За разлика от това, бъбречната глюкозурия се появява в контекста на нормогликемия. Причината е проксимален тубулен дефект в реабсорбцията на глюкоза. Тази аномалия може да бъде изолирана или свързана с други прояви на проксимална тубулна дисфункция.
Пациент 1
34-годишна пациентка се оплаква от тийнейджърските си години на дискомфорт, съчетаващ слабост, студено изпотяване и периодична полиурия-полидипсия. По време на бременност на тест лентата се открива глюкозурия (++++) и се определя количествено при 80 g/24 часа. Подозирайки гестационен диабет, се прави тест за индуцирана хипергликемия. Оказва се в нормата. Допълнителният тест за кръв и урина е незабележим. Симптоматичната дневна ортостатична хипотония се доказва чрез записване на 24-часов BP (Remler). Плазмените нива на ренин/алдостерон са 4,5 пъти над нормата.
Пациент 2
15-месечно малко дете е хоспитализирано със съмнение за встъпителен диабет поради полиурия-полидипсия, глюкозурия на пръчка и нарушени диаграми за растеж. Семейната история е незабележителна. Нивата на кръвната захар на гладно и след хранене са в рамките на нормата. Кръвният тест е както следва: калий 2,8 mmol/l (3,6-5,4 mmol/l), фосфат 0,73 mmol/l (1,1-2,5 mmol/l), калций 2, 25 mmol/l (2,1-2,5 mmol/l), креатинин 32 μmol/l (21-36 μmol/l), pH 7.32 (7.35-7.45), HCO3 12 mmol/l (21-28 mmol/l) и хлор 109 mmol/l (95-111 mmol/l) . В лентата протеинурия 1 g/l и глюкозурия ≥ 55 mmol/l (13,7 g/l). В петна от урината фракция на екскреция на фосфат 36% (5-15%) и съотношение протеин/креатинин 556 g/mol (n: 9-45). Обща аминокиселина се открива в 24-часова урина. Рахит, открит при рентгеново изследване на костите на ръката.
Функции на проксималния бъбречен канал
Реабсорбция на вода, разтворени вещества и аминокиселини
В нормална ситуация границата на четката на епителните клетки на TP (фигура 1) реабсорбира половината вода и натрий, както и почти цялата глюкоза (около 180 g/ден), фосфат, аминокиселини и други органични разтворени вещества, филтрирани от гломерулите.
Този активен транспорт на разтворени вещества и аминокиселини се свързва главно с този на натрия чрез специфични котранспортери (фигура 2). 1 Необходимата енергия се доставя индиректно от градиента на концентрация на натрий, в зависимост от Na/K-ATPase помпата, разположена в базолатералната мембрана. Производството на аденозин трифосфат (АТФ), жизненоважен енергиен източник за клетката, изисква целостта на митохондриалната дихателна верига и достатъчна вътреклетъчна концентрация на фосфати. 2
Реабсорбция на протеини с ниско молекулно тегло
Определено количество протеин с ниско молекулно тегло (PBPM) обикновено преминава през гломерулния филтър. Те се реабсорбират чрез ендоцитоза в сегменти 2 и 3 на TP (Фигура 3), след свързване с многолигандните рецептори мегалин и кубилин (Таблица 1). Комплексът лиганд/рецептор се интернализира в клатринови ямки, които се отделят от мембраната, за да образуват клатринови везикули. 3 След това те се развиват в ендозоми, в рамките на които под действието на подкисляването в зависимост от електрогенния Cl -/H + мембранен обменник CIC5 се осъществява дисоциация на лиганд/рецептор, позволяваща рециклиране на мегалин и кубилин към апикалната мембрана и изпращане на лиганди лизозомите.
Основни лиганди на мегалин и кубилин
Трансмембранен транспорт на глюкоза
Апикална мембрана
По-голямата част от глюкозата, филтрирана (90%) от гломерулите, се реабсорбира чрез котранспортер натрий/глюкоза SGLT2 (ген SLC5A2) с нисък афинитет/висок капацитет, разположен по протежение на S1 и S2 сегментите на TP (ФИГ. 4). Останалата глюкоза се реабсорбира надолу по веригата от котранспортера SGLT1 (ген SLC5A1) с висок афинитет/нисък капацитет, разположен надолу по веригата в сегмент S3. Енергията, необходима за този транспорт, се доставя от Na/K-ATPase помпата, разположена в базолатералната мембрана. По този начин при нормални условия глюкозурията отсъства. SGLT1 е и основният чревен транспортер на глюкоза и галактоза.
Апикалният транспорт на глюкоза може да се адаптира към увеличаване на филтрирания глюкозен товар до ниво на глюкоза в кръвта от 11 mmol/L, съответстващо на максималния глюкозен транспорт. Освен това ще се появи глюкозурия (Таблица 2). Този праг може да намалее в случай на хиперфилтрация (единичен бъбрек, бременност) и да се повиши в случай на хронична бъбречна недостатъчност (CRF).
Полуколичествени прагове на глюкозурия, открити от лентата Multistix 10 SG
Базо-латерална мембрана
Когато нейната вътреклетъчна концентрация е по-голяма от тази на интерстициума, глюкозата пасивно се дифузира от клетката чрез транспортера GLUT2 (ген SLC2A2), разположен по протежение на S1 и S2 сегментите на TP, и GLUT1 (ген SLC2A1), разположен на нивото на сегмент S3. GLUT2, който също транспортира галактоза, също се експресира върху мембраната на хепатоцитите, β клетките на панкреаса и ентероцитите. GLUT1 се изразява силно в кръвно-мозъчната бариера и в мембраната на еритроцитите.