Аргинин и вроденият имунен отговор - извън производството на азотен оксид
Virginie Mieulet 1 * и Richard F. Lamb 2
1 Институт Кюри, Inserm U830, сграда Trouillet-Rossignol, 26, rue d'Ulm, Париж, Франция
2 R.F. Lamb: Институт за кръстосан рак, Отделение по онкология, Университет на Алберта, 11560 University Avenue T6G 1Z2 Едмънтън, Алберта, Канада
Качеството на вродения имунен отговор, предизвикан от патогени, е тясно свързано с хранителния статус на индивида. Епидемиологичните проучвания показват корелация между недохранването и чувствителността на индивида към инфекции [1]. Освен това ясно се вижда, че оцеляването на животни, заразени с микроорганизми, зависи от техния хранителен статус [2, 3]. Например, диета с ниско съдържание на протеини при мишки с туберкулоза води до неподходящ възпалителен отговор и компрометира тяхното оцеляване [3]. Въпреки това, механизмите, свързани с тази причинно-следствена връзка между храненето и инфекцията, не са ясни и не са идентифицирани конкретни хранителни вещества с основна роля.
Откриване на патогени чрез рецепторна сигнализация Подобни на такси (TLR) е основен компонент на вродения имунен отговор, тъй като индуцира активирането на макрофагите [4]. Това е така, защото LPS (липополизахарид), компонент на клетъчната стена на Грам-отрицателни бактерии, взаимодейства с TLR4, което води до активиране на MAPK сигнални каскади (митоген активирана протеин киназа), NFκB (ядрен фактор κБ.), JNK (c-Jun N-терминална киназа) и p38MAPK в макрофаги. Това позволява експресията на провъзпалителни гени и секрецията на цитокини (Фигура 1) [5]. Активирането на TLR също индуцира това на mTOR (мишена на рапамицин при бозайници), което води до увеличаване на протеиновия синтез [6, 7]. От много години е признато, че аминокиселините са от съществено значение за активирането на mTOR, вероятно за да позволят на клетката да координира изобилието от аминокиселини със сигналния път, който контролира синтеза на протеини [8]. Във възпалителните клетки увеличеният прием на аминокиселини може да е от съществено значение за тяхната функция.
Активиране на сигнални каскади, след TLR4, от липополизахарид (LPS) в макрофаги. Активиране на Тол-подобен рецептор 4 (TLR4) от LPS в макрофаги води до активиране на серин треонин киназа IRAK (Киназа, свързана с рецептора на интерлевкин-1 [IL-1]) нагоре по веригата на IKK комплекс (IκB киназа) и на протеин киназа TAK1 (TGFβ-активирана киназа). IKK фосфорилатни инхибитори IκBα и p105, което предизвиква тяхното разграждане от протеазомата и позволява активиране на NFκB и MAP3K TPL-2, съответно. Активирането на TAK1 води до активиране на пътищата JNK и p38MAPK. Активирането на тези сигнални каскади, индуцирано от активирането на TLR4 от LPS в макрофаги, позволява транскрипцията на гени, участващи във вродения имунитет, като секрецията на цитокини.
Ефекти от диетата върху имунния отговор, предизвикан от LPS
Роля на аргинин в активирането на TPL-2
Аргининът контролира MEK/ERK в отговор на LPS в макрофаги чрез TPL-2. При липса на стимули, стабилността на TPL-2 се поддържа чрез взаимодействието му с протеините p105 и ABIN-2. Този троичен комплекс инхибира киназната активност на TPL-2. Активирането на TLR4 от LPS позволява освобождаването на TPL-2 от трикомпонентния комплекс и неговото фосфорилиране на няколко места, включително Thr290 в киназния домейн и Ser400 в карбокси-терминалния домейн на протеина, и двете съществени за активността. . Наличието на аргинин е необходимо за активирането на TPL-2, тъй като предотвратява взаимодействието на TPL-2 с фосфатаза тип PP2A. В отсъствието на аргинин, PP2A взаимодейства силно с TPL-2 и дефосфорилира протеинкиназата в местата Thr290 и Ser400, като по този начин води до инхибиране на неговата активност и на фосфорилирането на неговия MEK субстрат. Следователно аргининът играе решаваща роля за вродения имунен отговор, тъй като освен че е предшественик на азотния оксид (NO), мощен антимикробен агент, той контролира MEK/ERK и производството на TNFα чрез регулиране на TPL-2 киназа.
Аргининът контролира производството на MEK/ERK и TNFa in vivo
Ами ролята на аргинина за вродения имунен отговор in vivo ? Въпреки че гладуването при мишки отразява ефектите от липсата на хранителни вещества априори по-тежко от организираното отсъствие на аминокиселини инвитро, само нивата на трите аминокиселини аспарагинова киселина, аланин и аргинин значително намаляват при гладни мишки в сравнение с хранени мишки. Тази вариация е свързана с намаляване на активирането на MEK/ERK в макрофаги в отговор на LPS. Още по-изненадващо е, че само орално приложение на аргинин на гладни мишки може да възстанови активирането на MEK/ERK в макрофаги и производството на TNFα [9]. В активирани макрофаги производството на азотен оксид (NO) от аргинин чрез индуцируемата форма на NOS (индуцируема азотен оксид синтаза), е от съществено значение за защитните механизми на гостоприемника срещу много патогени [15]. По този начин, в допълнение към производството на NO, се разкрива нов критичен аспект на ролята на аргинин в вродения имунен отговор: аргининът е необходим за активирането на MEK/ERK и производството на цитокини (Фигура 2).