Apalutamide Нов антиандроген при рак на простатата PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Брижит М. Генщалер |
| 28.02.2019 14:00 |
Ако стойността на простатоспецифичния антиген PSA се увеличи въпреки масивното потискане на синтеза на тестостерон в гонадите, това е индикация за устойчив на кастрация рак на простатата./Снимка: Shutterstock/Шери Йейтс
Тестостеронът е най-важният растежен фактор за раковите клетки на простатата. При туморната терапия човек се опитва до голяма степен да потисне производството на хормони; това се постига хирургично чрез отстраняване на тестисите или чрез прилагане на агонисти или антагонисти на GnRH (химическа кастрация). Въпреки това лишаване от андроген, ракът ще расте отново рано или късно. В тази ситуация се използват андрогенни антагонисти, които блокират действието на тестостерона върху рецептора, например флутамид, бикалутамид и ензалутамид. Друг антиандроген, апалутамид, се появи на пазара през февруари.
Apalutamid (Erleada ® 60 mg филмирани таблетки, Janssen) е одобрен за мъже с неметастатичен, устойчив на кастрация рак на простатата (nm-CRPC), които са изложени на висок риск от развитие на метастази. Ракът се счита за устойчив на кастрация, ако прогресира въпреки масивното потискане на синтеза на тестостерон в гонадите, разпознаваемо от увеличаването на специфичния за простатата антиген (PSA).
Блокада на андрогенния рецептор
Apalutamide е перорално администриран селективен андрогенен рецептор (AR) инхибитор, който се свързва директно с лиганд-свързващия домейн на рецептора и по този начин предотвратява докинг на тестостерон и транскрипция, медиирана от него. Новото лекарство намалява пролиферацията на туморни клетки и увеличава апоптозата и по този начин има подчертана антитуморна активност. Основният му метаболит, N-дезметилапалутамид, все още показва една трета от активността in vitro.
Препоръчителната доза е 240 mg апалутамид (четири таблетки от 60 mg) веднъж дневно със или без храна. Ако мъжът е забравил доза, той трябва да я компенсира възможно най-скоро и да продължи обичайния план за прием на следващия ден. В случай на тежки странични ефекти е по-добре да се прекъсне приемът, отколкото да се спре окончателно. След това може да се наложи намаляване на дозата (180 или 120 mg). Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст.
Висок потенциал за взаимодействие
Апалутамидът може да взаимодейства с много лекарства, тъй като е мощен ензимен индуктор, например CYP 3A4, -2C19 и -2C9, и индуцира лекарствени транспортери като p-гликопротеин. По този начин може да намали ефективността на много лекарства. Според информацията за продукта, съществуващите съпътстващи лекарства трябва да бъдат проверени в началото на приложението на апалутамид. Трябва да се избягва едновременната употреба с варфарин и кумариноподобни антикоагуланти.
Трябва също да се отбележи, че терапията с лишаване от андроген може да увеличи QT интервала на сърцето. Това изисква внимателно обмисляне, ако апалутамид трябва да се използва едновременно с лекарства, които могат да удължат QT интервала или да предизвикат torsade de pointes, например антиаритмици, метадон, моксифлоксацин или антипсихотици като халоперидол.
Ефикасността и безопасността са демонстрирани в двойно-сляпото проучване фаза III SPARTAN (ARN-509-003) при 1 207 мъже с неметастатичен рак на простатата. Мъжете са изложени на висок риск от метастази. Те са получавали или апалутамид 240 mg/ден, или плацебо, всеки в комбинация с андрогенна депривация (медицинска или хирургична кастрация). Първичната крайна точка беше оцеляването без метастази (MFS).
Значително по-дълго оцеляване без метастази
Apalutamide значително удължава средната стойност на MFS до почти 41 месеца в сравнение с 16 месеца за плацебо. Освен това относителният риск от отдалечени метастази или смърт е намалял със 70 процента в сравнение с плацебо. Пациентите също са имали значителни подобрения във вторичните крайни точки: време до метастази, оцеляване без прогресия и време до симптоматична прогресия. След първата прогресия мъжете оцеляха по-дълго.
Най-честите нежелани реакции са умора, обрив и загуба на тегло, артралгии и падания. Значителни странични ефекти са фрактури и хипотиреоидизъм. Процентът на нежеланите събития, водещи до прекъсване на терапията в проучването SPARTAN, е 10,6% в рамото с апалутамид срещу 7% в рамото с плацебо.