Анализ на фенотип и асоцииране на генотип-фенотип при 83 пациенти със синдром FOXG1 - PDF безплатно

От Клиниката по детска и юношеска медицина (проф. Д-р мед. Гартнер) на Медицинския факултет на Университета в Гьотинген Анализ на фенотипа и асоциации генотип-фенотип при 83 пациенти със синдром FOXG1 ИНАВГУРНА ДИСЕРТАЦИЯ за получаване на докторска степен на Медицинския факултет на Georg-August-Universität zu Göttingen, представена от Ким Сара Плюмахер от Haan Göttingen 2018

анализ

Декан: Лектор Съ-лектор: Трети лектор: Проф. Д-р обратно нат. H.K. Кромер Проф. Д-р мед. Кнут Брокман проф. Д-р мед. Питър Бърфайнд проф. Д-р мед. Margarete Schön Дата на устния изпит: 22 май 2019 г.

С настоящото заявявам, че съм подготвил дисертацията със заглавие Анализ на фенотип и Асоциации на генотип-фенотип при 83 пациенти със синдром на FOXG1 и че не съм използвал никакви източници или помощни средства освен посочените от мен. Гьотинген, (подпис)

Съдържание I Съдържание Списък на фигурите. III Списък на таблици. IV Списък на съкращенията. IV 1 Въведение. 1 1.1 синдром на Rett. 1 1.1.1 Клиника. 1 1.1.2 Генетика. 1.1.3 Нетипични варианти на синдрома на Rett. 5 1.2 Синдром на FOXG-1. 7 1.2.1 Предистория. 7 1.2.2 Клиника. 8 1.2.3 Неврорадиология. 10 1.2.4 Функция и генетика. 10 1.2.5 Молекулярна структура. 12 1.3 Цел. 14 2 Материал и методи. 15 2.1 Преглед на изследването. 15 2.2 Набиране на пациенти. 15 2.2.1 ESNEK и партньори за сътрудничество. 16 2.2.2 Пациенти от литературата. 18 2.3 Събиране на клинични, неврологични и генетични данни за пациенти. 18 2.3.1 Представяне на характеристиките на пациента. 19 2.3.2 Генетичен анализ. 21 2.3.3 Скала на степента на тежест на синдрома FOXG1. 23 2.4 Статистически анализ. 26 3 резултата. 28 3.1 Анализ на клиничния и неврорадиологичния фенотип. 28 3.1.1 Соматично развитие. 28 3.1.2 Моторни умения. 29 3.1.3 Език. 29 3.1.4 Социално поведение. 29 3.1.5 Стомашно-чревни и други симптоми. 29 3.1.6 Неврологични симптоми. 30 3.1.7 Находки от черепномозъчната MR томография. 30-ти

Съдържание II 3.1.8 Дисморфизъм на лицето. 31 3.2 Анализ на генотипа. 34 3.3 Асоциации генотип-фенотип. 35 3.4 Класификация на тежестта, използвайки FOXG1 оценка за клинична тежест. 41 3.4.1 Сравнение на класификацията на тежестта между групите новоназначени и вече публикувани пациенти. 41 3.4.2 Сравнение на степента на тежест между генетичните групи. 42 4 Дискусия. 44 4.1 Соматично развитие. 44 4.2 Моторно и езиково развитие. 44 4.3 Социално поведение. 45 4.4 Стомашно-чревни и други симптоми. 45 4.5 Неврологични симптоми. 45 4.6 Неврорадиологични симптоми. 46 4.7 Анализ на генотип-фенотип. 46 4.8 Различия между новоназначени и вече публикувани пациенти. 47 4.9 Функция на FOXG1. 48 4.10 Outlook. 48 5 Резюме. 50 6 Приложение. 52 6.1 Данни за пациента. 52 6.2 Изчисления за оценка на тежестта. 68 6.3 Информационно писмо и съгласие за участие в обучение. 69 6.4 Декларация за съгласие за публикуване на снимки. 72 7 Библиография. 74

Списък на фигури III Списък на фигури Фигура 1: Схематично представяне на FOXG1 (Flindt 2011). 13 Фигура 2: Схема на методологичната процедура за изследване на редки неврологични заболявания в детска възраст (ESNEK) (модифицирана от Schröder и Brockmann 2015). 17 Фигура 3: Лицеви черти на пациенти с варианти на FOXG1 без определени постоянни дисморфизми. 31 Фигура 4: Локализация на генните промени в гена FOXG1 (Mitter et al. 2017). 35 Фигура 5: Анализ на генотип-фенотип: значителни разлики между генетичните групи. 40 Фигура 6: Анализ на генотип-фенотип: гранично значение. 41 Фигура 7: Резултати от анализа на тежестта. 43

Списък на таблици IV Списък на таблици Таблица 1: Диагностични критерии за синдром на Rett (въз основа на Nuel et al. 2010). 1 Таблица 2: Външни генетични лаборатории. 22 Таблица 3: Групиране според генния вариант. 23 Таблица 4: Класификация на тежестта. 25 Таблица 5: Оценка на фенотипа. 32 Таблица 6: Анализ на генотип-фенотип. 37 Таблица 7: Оценка на тежестта: сравнение на новоназначените срещу публикувани пациенти. 42 Таблица 8: Данни за пациента (общи данни, варианти на FOXG1). 52 Таблица 9: Данни за пациентите (соматично развитие). 55 Таблица 10: Данни за пациента (двигателни умения, език). 58 Таблица 11: Данни за пациента (социално поведение, стомашно-чревни и скелетни симптоми). 60 Таблица 12: Данни за пациента (неврологични симптоми). 63 Таблица 13: Данни за пациента (неврологични симптоми, cmrt промени). 66 Таблица 14: Анализ на тежестта. 68

Списък на съкращенията V Списък на съкращенията BF-1 мозъчен фактор 1 BMI cmrt ESNEK FHD FOX GBD h IQ JBD n.a. NGS SDS SPZ ZNS z.t. индекс на телесна маса краниален магнитен резонанс Изследване на редки неврологични заболявания в детска възраст Домейн на Forkhead Кутия на Forkhead Домен на свързване на Groucho Час Интерквартилен диапазон JARID1 свързващ домейн не е наличен Следващо поколение Секвениране Стандартно отклонение Резултат Социален педиатричен център централна нервна система отчасти

2 Материал и методи 24 бяха оценени, категориите с няколко индивидуални характеристики имат по-силно влияние върху резултата (например неврологични свойства). За анализа на генотип-фенотип средните стойности на стойностите на скалата на тежестта на отделните генетични групи са сравнени помежду си (3.4.2). Освен това, чрез изчисления на средната стойност, тежестта на новоназначените пациенти може да бъде сравнена с тежестта на пациентите, за които вече са публикувани публикации (3.4.1).

2 Материал и методи 25 Таблица 4: Класификация по тежест 0 точки 1 точка 2 точки Соматично развитие Текуща дължина на тялото -2 до 2 SDS 1 година) Без опора С подкрепа Не е възможно Ходене (на> 2 години) Без подкрепа С опора Не ​​е възможно Функционално използване на ръце Експресивен език (ако> 1 година) Социално поведение Да Да Не Не Социално взаимодействие Да Не Контакт с очите Да Малко Не Ненормален режим на сън Не Да Неврологични и други симптоми Епилепсия Не Да Спастичност Не Да Стереотипни движения Не Да Дискинезия Не Да Трудности при хранене Не Да Кифоза/сколиоза Не да cmrt промени corpus callosum хипоплазия/агенезия аномалии на бялото вещество не не да да да кортикална дисплазия не да Резултат минимум 0, максимум 40 ИТМ: индекс на телесна маса, SDS: Рейтинг на стандартно отклонение

2 Материал и методи 27 Проведени неврологични свойства, както и cmrt промени. За това е използван методът на многомерната сума на ранга LNPT (Malzahn et al. 2010). LNPT тества дали има последователен цялостен ефект на генетичните групи върху характерните стойности в рамките на една от петте категории. Характеристиките на всички характеристики на дадена категория бяха анализирани заедно. Статистиката на теста за LNPT е подобна на хетероскедастична, еднопосочна ANOVA за многократни измервания. Влияещият фактор в този случай е генетичната група. Изследваните резултати са появата на характеристики на заболяването или отклонения от нормата. Тези целеви променливи бяха включени в изчисляването на тестовата статистика като данни за многовариантна сума на ранга. LNPT допуска и обмисля всякакви многовариантни корелации и включва всички пациенти, за които са налични данни за фенотип. Пациенти с непълна информация също са анализирани, без да се правят предположения за липсващи стойности. LNPT изисква най-малко десет записа на пациенти за всяка характеристика за категория, които трябва да бъдат оценени. Следователно групата с най-много пациенти (група 1) беше тествана в двугрупово сравнение с обединените други четири генетични групи.

3 Резултати 3.1.8 31 Дисморфизъм на лицето Що се отнася до морфологията на лицето на пациенти с FOXG1, не са открити последователни характеристики, които биха могли да бъдат описани като характерни за тази клинична картина. Фигура 3 показва селекция от клинични снимки на новоназначени пациенти с вариант FOXG1. Фигура 3: Лицеви черти на пациенти с варианти на FOXG1 без определени постоянни дисморфизми

3 Резултати 32 Таблица 5: Оценка на фенотипа Нови пациенти Публикувани пациенти Всички пациенти Нови vs. публикувани пациенти фенотип стойност n стойност n стойност n p-стойност възраст при последен преглед (месеци) x/x 66/47 30 128/97 51 105/78 81 0,0006 SDS 51 94 86 соматично развитие (отклонение от нормалните стойности) дължина на раждане t (p.q86 *) (Таблица 8). Всички други генетични промени са единични случаи или са настъпили два пъти в едно семейство. При 65 пациенти от 63 семейства може да се гарантира, че това са de novo варианти. Мозайка по майчина линия е открита в семейство с три деца, засегнати от синдрома на FOXG1. Освен това се приеха родителски мозайки за седем деца от четири семейства. В осем случая няма данни за сегрегацията на генетичната модификация (Таблица 8).

3 Резултати 37 Таблица 6: Анализ на генотип-фенотип ИТМ: индекс на телесна маса, IQ: интерквартилен обхват, KU: обиколка на главата, p-многовариант: p-стойност на съвместен тест с различни измерени стойности, p-едномерност: p-стойност на тест на отделен индивид Измерена стойност, SDS: стандартно отклонение

3 Резултати 38 Продължение на Таблица 6: Анализ на генотип-фенотип ИТМ: индекс на телесна маса, IQ: интерквартилен диапазон, KU: обиколка на главата, p-мултивариант: p-стойност на съвместен тест с различни измерени стойности, p-унивариант: p-стойност на тест на индивидуална измерена стойност, SDS: стандартно отклонение

3 Резултати 39 Продължение на Таблица 6: Анализ на генотип-фенотип ИТМ: индекс на телесна маса, IQ: интерквартилен обхват, KU: обиколка на главата, p-многовариант: p-стойност на съвместен тест с различни измерени стойности, p-унивариант: p-стойност на тест на индивидуална измерена стойност, SDS: стандартно отклонение