Алкаптонурия излишно образуване на междинен метаболит
Алкаптонурията (хомогентизинова ацидурия, наследствена окроноза) е наследствена патология, която се основава на нарушение на метаболизма на тирозин, в резултат на което се образува излишък от междинен метаболит, наречен хомогентисова киселина.
Натрупването на хомогентизинова киселина в организма, отделянето й с урината и определянето на хода на комплекса от симптоми е известно като алкаптонурия. Тъй като болестта е придружена от полисистемна лезия, тя представлява практически интерес за редица медицински дисциплини: ревматология, дерматология, ортопедия, урология, кардиохирургия, генетика и др.
Алкаптонурията е рядка, с честота от един на милион души по света. В по-голяма степен патологията е често срещана сред мъжкото население в Доминиканската република, Германия, Чехия, Словакия, Индия и САЩ.
Причини за алкаптонурия
Алкаптонурията принадлежи към броя на генетично детерминираните ензими чрез автозомно-рецесивния тип, т.е. за развитието на клинични прояви на заболяването детето трябва да получи копие на мутантния ген от един от родителите. При алкаптонурия мутациите засягат гена на хомогентизиновата киселина оксидаза (HGD), разположен на дългото рамо на хромозома 3 (3q 21-23). В резултат на това се прекъсва възпроизвеждането на ензима хомогентизиназа (хомогентизин оксидаза), който участва в разцепването на тирозин и фенилаланин.
Обикновено хомогентизиновата киселина, междинен метаболит на метаболизма на тирозин и фенилаланин, под действието на хомогентинозиназата се превръща в малеинова ацетооцетна киселина и след това се разцепва в ацетооцетна и фумарова киселина, която след това участва в следващите биохимични цикли. В случай на алкаптонурия, в условията на вроден дефицит на ензима, хомогентизиновата киселина не претърпява допълнителен метаболизъм, а се трансформира в хинон (пигмент алкаптон), който се натрупва в съединителните тъкани и се екскретира в големи количества с урината (до 4-8 g на ден).
Симптоми на алкаптонурия
Алкаптонурията се характеризира със следните основни комплекси от симптоми: хомогентизин ацидус, охра и артропатия. Тези признаци се появяват по различно време: цветът на урината съществува от раждането, пигментацията на тъканите става изразена до 30-годишна възраст, увреждането на ставите се развива през четвъртото десетилетие от живота.
Ранните признаци на алкаптонурия могат да се видят още в ранното детство: на мокрите пелени на детето има тъмни нюанси на урината, които не могат да се измият. Поради голямото количество хомогентизинова киселина, събраната урина бързо се регулира и бързо придобива тъмнокафяв цвят. Впоследствие пикочо-половите органи често развиват пиелонефрит, уролитиаза, простатит.
Кожният синдром с алкаптонурия се характеризира с появата на сиво-кафява пигментация по лицето (в задната част на носа, около устните и очите), по врата, дланта, корема, аксиларната и слабинната област. Типичен признак на алкаптонурия е уплътняване и синьо-сиво оцветяване на предсърдията, пигментация на склерата и конюнктивата. Дифузното съхранение на пигмента се записва в хрущяла на ларинкса, което е придружено от пресипналост, задух, дисфагия и болка при преглъщане. С течение на времето се развива калцификация на аортната клапа и сърцето, което води до атеросклероза, придобити аортни и митрални малформации. При тежки форми на алкаптонурия може да настъпи отлагане на пигментация в щитовидната жлеза, надбъбречните жлези, тестисите, панкреаса, далака.
Поражението на опорно-двигателния апарат при алкаптонурия засяга предимно големите стави на долните крайници и гръбначния стълб. В миналото промените в вида на деформиращата спондилоза се развиват в лумбалния, след това в гръдния отдел на гръбначния стълб. В същото време нивото на лумбална лордоза, болка и скованост по време на движения постепенно се увеличава, до пълна загуба на подвижност в засегнатите части на гръбначния стълб. След поражението на гръбначния стълб има признаци на деформация на остеоартрит на колянна, раменна и тазобедрена става. Характерни са артралгия, подуване на ставите (реактивен синовит), развитие на огъващи контракции. Често при алкаптонурия са засегнати сакроилиачните стави.
Диагностика на алкаптонурия
Най-често алкаптонурията се диагностицира в ранна детска възраст, но в редица случаи тя може да бъде открита само когато се развие пълният комплекс от симптоми. Важна индикация е появата на тъмна урина; наличието на пигментация и уплътняване на кожата; прогресивно нараняване на гръбначния стълб и ставите. Правилната диагноза се улеснява чрез инструментално изследване (рентгеново изследване, ултразвук) и лаборатория. За да се оценят съпътстващите нарушения на алкаптонурията, пациентите трябва да се консултират с ревматолог, ортопед, дерматолог, уролог, нефролог, кардиолог, офталмолог.
При извършване на рентгенови лъчи на гръбначния стълб има признаци на хондрокалциноза на междупрешленните дискове и остеосклероза на гръбначните тела, стесняване на междупрешленните пукнатини. Диагностичната артроскопия на колянната и тазобедрената става позволява откриването на характерна пигментация на хрущяла. Камъни в бъбреците и простатата се разкриват по време на ултразвук на бъбреците и простатата. При извършване на ларингоскопия може да се види тъмният цвят на ларингеалния хрущял.
Патогенетичната диагноза на алкаптонурия включва биохимично изследване на урината с помощта на метода на ензимна спектрофотометрия или течна хроматография и определяне на нейните хомогенни и бензоцинооцетни киселини. Възможно е да се осигури помощ за изследване на синовиална течност, в която няма признаци на възпаление, но тя съдържа окронотични пигментни частици. Специфични промени за алкаптонурия се откриват в синовиалната мембрана, получена със ставна биопсия.
Генетичната форма на заболяването трябва да се разграничава от симптоматичната алпаптонурия, причинена от хиповитаминоза С, която изчезва след прилагане на високи дози аскорбинова киселина.
Лечение на алкаптонурия
Етиопатогенетичната терапия на генетична алкаптонурия до момента не е разработена. За да се предотврати излишното образуване на хомогентизинова киселина, някои изследователи подчертават необходимостта да се спазва диета с ниско съдържание на протеини. За подобряване на метаболизма на тирозин при алкаптонурия е показан приемът на витамин С. По принцип медикаментозната терапия е симптоматична и включва приложението на нестероидни противовъзпалителни средства, спазмолитици, хондропротектори; вътреставно приложение на хидрокортизон, хиалуронова киселина. Положителен ефект имат балнеофизиотерапевтичните процедури (радонови бани, кални лечения, парафинови бани), масаж, физиотерапевтични упражнения.
При значителна деформация на ставите проблемът се решава чрез коригиране на ортопедична хирургия. В случай на значително хемодинамично увреждане на сърдечната клапа се извършват протези на митралната или аортната клапа.
Прогноза на алкаптонурия
Прогнозата за лечение на алкаптонурия е неблагоприятна. Болестта има хроничен прогресиращ ход с развитие на необратими промени в организма. Резултатът от алкаптонурията е постоянното увреждане на пациента. Генетичната природа на патологията не ни позволява да говорим за възможността за специфична превенция. Препоръчва се генетична консултация за прогноза на развитието на алкаптонурия при потомството.