Адипонектин, физиологични ефекти и патологични последици
Сред адипокините адипонектинът е основната молекула с противовъзпалителна роля, като повечето адипокини имат противовъзпалителен ефект. Адипокините, молекули, секретирани от мастната тъкан, имат важни невроендокринни последици, участвайки в регулирането на междинния метаболизъм, енергията и възпалението. Въпреки че се секретира в мастната тъкан, серумната концентрация на адипонектин е обратно пропорционална на затлъстяването. Хипоадипонектинемията се открива в патогенезата на няколко метаболитни и сърдечно-съдови заболявания, дори злокачествени заболявания. По този начин поддържането на нормални серумни нива става важно за тяхната профилактика.
съдържание
Мастна тъкан, мястото на синтез на адипокин
През последните години мастната тъкан започна да се разглежда като ендокринен орган с интензивна активност, като е мястото на синтеза на адипокини, молекули, участващи в регулирането на метаболизма и енергийната хомеостаза. Те действат подобно на класическите хормони, оказвайки въздействие върху няколко системи и органи като мозъка, черния дроб или имунната система, участвайки в регулирането на хранителното поведение и енергийния баланс, но също така и при възпалителните процеси [1-6].
За разлика от повечето адипокини, серумната концентрация на адипонектин е обратно пропорционална на затлъстяването. Първоначално първоначално е описан като пептид, чиято плазмена концентрация варира при затлъстяване. Впоследствие, след наблюдаване на неговите ефекти от регулирането на експресията на ендотелни молекули на адхезия, неговият антиатероклеротичен потенциал беше потвърден. Освен това е установен приносът му за поддържане на инсулиновата чувствителност и енергийната хомеостаза [3,4].
Адипонектин, секреция и регулиране
Адипонектинът е пептид от 244 аминокиселини, който се синтезира главно на ниво адипоцити, но може да се секретира в малки количества от други тъкани като черен дроб, миокард, скелетни мускули, дебело черво, плацента, слюнчени жлези или хипофизна жлеза. Синтезът на други тъкани допринася в малка степен за серумните му нива, причинявайки особено автокринни или паракринни ефекти. Адипонектинът упражнява своите функции, като активира специфичните си рецептори, които се експресират в голям брой тъкани [2,3,6,7].
Синтезът му се осъществява в зрели адипоцити в подкожната, висцералната или периваскуларната бяла мастна тъкан. Нормалните серумни нива са между 2 и 30 μg/ml, които се влияят както от генетични фактори, така и от начина на живот (диета, физическа активност). Серумната концентрация варира малко за 24 часа, като е по-висока сутрин и минимална през нощта и е приблизително 40% по-висока при жените, отколкото при мъжете, тъй като тестостеронът причинява намаляване на серумния адипонектин, докато естрогенното приложение или овариектомия не му влияе. Серумните нива също се понижават от пролактин и глюкокортикоиди [2,3,6-8].
Адипонектин не се променя с храната
По принцип нивата на няколко хормона, участващи в енергийната хомеостаза, претърпяват значителни промени в серумните нива след хранене, но адипонектинът не се променя по отношение на приема на диета. Лицата, наблюдавани в продължение на 22 часа, хранени три пъти през този интервал, не показват колебания в нивото на адипонектин в кръвта. Не са наблюдавани също значителни промени при лица с инсулинова резистентност [4].
Установена е пряка връзка между серумния адипонектин и подкожната мастна тъкан и обратна връзка с висцералната. Въпреки че висцералните мазнини са отговорни за секрецията на голяма част от циркулиращия адипонектин, серумните нива падат при затлъстелите хора, тъй като в хипертрофираните адипоцити, пълни с мастни киселини, има инхибиране на синтеза му. По този начин, намаляването на депозитите на адипоцити от висцералното ниво при затлъстели индивиди може да доведе до увеличаване на адипонектинемията, докато намаляването на подкожното затлъстяване при хора с нормално тегло може да доведе до намаляване на него [3,4]. Въпреки че хранителните мазнини и излишните мазнини са свързани с хипоадипонектинемия, серумната концентрация на този адипокин изглежда е силно повлияна от енергийния метаболизъм [4].
Патофизиологични последици от адипонектин
Адипоцитните хормони влияят върху няколко метаболитни процеса, включително инсулиново действие, ангиогенеза, съдово ремоделиране или регулиране на енергийния баланс [4,6]. Адипонектинът действа паракринно и автокринно върху мастната и ендокринната тъкан върху други тъкани [3,5].
На мускулно и чернодробно ниво той стимулира катаболизма на мастните киселини, намалява чернодробната глюконеогенеза и повишава инсулиновата чувствителност и, по подразбиране, усвояването на глюкоза [2,3,5,7]. На ендотелно ниво има защитен ефект срещу апоптоза, индуцирана от реактивни кислородни видове. Той също така инхибира синтеза на ендотелни молекули на адхезия, пролиферацията на гладкомускулни клетки, диференциацията на моноцитите в макрофаги и образуването на пенообразни клетки. Адипонектинът има противовъзпалителни и антиатерогенни ефекти поради способността му да стимулира производството на азотен оксид [2,3,7,9].
В мастната тъкан адипонектинът стимулира диференциацията на адипоцитите, увеличава натрупването на липиди и транспорта на глюкоза под действието на инсулин. Нещо повече, той инхибира синтеза на интерлевкини 6 и 8 и освобождаването на проинфламаторни фактори от макрофаги и моноцити на ниво адипоцити [2,3]. Адипонектинът участва в регулирането на пролиферацията на β-клетки на панкреаса, което предполага директно регулиране на секрецията на инсулин [2]. Той има и антиапоптотични ефекти, особено в миоцитите на панкреаса и β клетките [3].
Поддържане на енергийна хомеостаза
Енергийният баланс влияе върху масата на бялата мастна тъкан, която регулира синтеза и секрецията на адипоцитни хормони. В допълнение към лептина, адипонектинът е един от адипоцитните хормони, участващи в регулирането на енергийния баланс. Първоначално участието на адипонектин в регулирането на енергийния метаболизъм се дължи на подобрената чувствителност към инсулин. Впоследствие са намерени доказателства в подкрепа на прякото участие на този адипокин в поддържането на енергийната хомеостаза [4].
Като се има предвид периодичното хранене и варирането на наличността на храна, човешкото тяло има сложна хормонална система, която осигурява баланс между приема на храна, излишното съхранение и скоростта на метаболизма. По този начин някои от тези хормони са „хормони на глада“, стимулиращи приема на храна и намаляващи скоростта на метаболизма. За разлика от тях, „хормоните на ситостта“ увеличават скоростта на метаболизма и намаляват приема на храна, предотвратявайки прекомерно увеличаване на депозитите на адипоцити [4].
Адипонектин, хормонът на глада
Адипонектинът принадлежи към тази първа категория, ролята му на "хормон на глада" е потвърдена в проучвания върху животни, като се отбелязва, че серумните нива намаляват по време на гладуване и се увеличават при зареждане с гориво. В скелетните мускули той стимулира енергийния метаболизъм, въпреки че не е установено до каква степен е автокринен ефект, тъй като адипонектинът се синтезира в малки количества и на това ниво. В адипоцитите това също води до намаляване на скоростта на липолиза, в допълнение към подобряването на инсулиновия отговор. В допълнение към периферните си действия, адипонектинът изглежда действа и директно на централно ниво, за да регулира хранителното поведение и консумацията на енергия [2,4].
Хипоадипонектинемия при съвременни метаболитни заболявания
Затлъстяването има нарастващо разпространение сред популацията, характеризиращо се с увеличен брой хипертрофирани адипоцити. При затлъстяване се наблюдават адипоцитни нарушения поради инфилтрацията на това ниво от клетки, участващи в възпалителни процеси, особено активирани макрофаги. Нещо повече, стимулирането на диференциацията на преадипоцитите в зрели адипоцити, контролирани от адипонектин, се променя [4,6,7]. Серумните нива на адипонектин са намалени при лица със затлъстяване, за разлика от тези с нормално тегло, а също и при лица с инсулинова резистентност, хипертония или дислипидемия [3,5-7,9].
Нарушението на нормалното съотношение на про- и противовъзпалителните адипокини играе важна роля за развитието на инсулинова резистентност при затлъстели хора [1,3]. Намалените плазмени нива на адипонектин, наблюдавани при пациенти с диабет тип 2, метаболитен синдром или коронарен синдром, играят важна роля за развитието на инсулинова резистентност [3,5,9].
Значително намаление на серумния адипонектин се наблюдава и при преддиабетни пациенти преди началото на инсулиновата резистентност. По този начин хипоадипонектинемията се счита за основа за развитието на инсулинова резистентност при диабетици и затлъстяване [4]. При пациенти с метаболитен синдром, подобно на диабетици и затлъстяване, серумните нива на адипонектин намаляват, а тези на провъзпалителните адипокини се увеличават, представлявайки утежняващ фактор за сърдечно-съдовия риск [3,6,7,10].
Висцералната мастна тъкан е от особено значение предвид нейното участие в секрецията на про- и противовъзпалителни адипокини [7]. Прекомерното му развитие при тези пациенти пречи на техния синтез и физиологична секреция и предизвиква намалено състояние на хронично възпаление, което предразполага към появата и/или прогресирането на метаболитни заболявания, свързани със затлъстяването, като инсулинова резистентност, дислипидемия или сърдечно-съдови заболявания [3, 6,7,10].
Влиянието на приема на калории върху синтеза на адипонектин е демонстрирано наскоро. Калоричното ограничение причинява повишаване на серумните нива на адипонектин при затлъстели хора. Намаляването на телесното тегло с 10-20% предизвика значително увеличаване на адипонектинемията. В същото време инсулиновата чувствителност се е увеличила значително при тези индивиди. Но други проучвания, при които загубата на тегло е била по-ниска, около 7-12%, не отчитат значителна разлика. Също така, при жени с нормално телесно тегло, ограничението на калориите не е повишило серумния адипонектин [4].
Влияние върху сърдечно-съдовия риск
За разлика от други адипокини, адипоектинът има защитна роля в сърдечно-съдовата система, като увеличава инсулиновата чувствителност и положителния му ефект върху въглехидратния и липидния метаболизъм [2,3].
Намаленият серумен адипонектин при затлъстяване е свързан с повишен сърдечно-съдов риск и периферна артериална дисфункция, а възрастните с хипертония имат по-ниска адипонектинемия от нормалните. Също така, серумните нива са обратно корелирани с риска от инфаркт на миокарда, адипонектинът има защитни, антиапоптотични ефекти в кардиомиоцитите [3,6,8].
Той има антиатерогенен и противовъзпалителен ефект, като хипоадипонектенемията участва в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания, хипертонията и камерната хипертрофия. Освен това високите серумни стойности на адипонектин осигуряват добра прогноза за развитието на сърдечно-съдови заболявания [7].
Защитна роля при атеросклероза
Защитната роля на адипонектина в атеросклерозата включва посредничество при взаимодействието между клетките, участващи в този процес (ендотелни клетки, левкоцити, тромбоцити) и защита на съдовия ендотел срещу увреждане. На ендотелното ниво той инхибира производството на цитокини, намалявайки способността им да се активират от възпалителни стимули, а чрез активиране на специфичните му рецептори в макрофаги и моноцити, намалява натрупването на възпалителни клетки на мястото на съдово увреждане. Той също така стимулира синтеза на азотен оксид и повишава стабилността на атеромната плака. Нещо повече, неговата серумна концентрация е в положителна корелация с артериалната вазодилатационна способност след приложение на нитроглицерин [2,3].
Антиоксидантният му ефект също е описан, тъй като адипонектинът инхибира ендотелния растежен фактор, който участва в генерирането на реактивни кислородни форми и увеличаването на ендотелния оксидативен стрес [3].
Проучванията при животни показват подобрение на ендотелната дисфункция и намаляване на атеросклеротичния риск, развит поради затлъстяване с нарастваща адипонектинемия. Лечението с адипонектин води до значително намаляване на атеромната плака в аортата, заедно с намаляване на ендотелните молекули на адхезия, потвърждавайки нейната сърдечно-съдова защитна роля [6].
Участие на адипонектин в канцерогенезата
Способността на адипонектина да повишава инсулиновата чувствителност заедно с неговите антипролиферативни ефекти показва потенциала на този адипокин да се превърне в полезен маркер в прогнозата и диагностиката на новообразувания [2].
Наблюдението на отрицателна корелация между адипонектинемия и риска от развитие на новообразувания доведе до идеята за възможни ефекти на адипонектин върху злокачествени тумори. По този начин е установено, че няколко вида туморни клетъчни линии експресират адипонектинови рецептори, включително простата, белия дроб, дебелото черво, черния дроб, гърдата или стомаха. Освен това в експерименти с клетъчни култури е показано, че ограничава пролиферацията и индуцира апоптоза на раковите клетки [2,9]. Адипонектинът е полезен маркер за оценка на риска от развитие на новообразувания при пациенти със затлъстяване. Освен това молекулата е тази, която прави връзката между мастната тъкан и канцерогенезата [2].
Терапия с хипоадипонектинемия
Неговите противовъзпалителни, антиатерогенни и повишаващи инсулина ефекти са превърнали адипонектин в молекула с терапевтичен потенциал [2,3]. Терапевтичните стратегии могат да бъдат насочени към стимулиране на синтеза на адипонектин или развитието на неговите рецепторни агонисти [3].
Въпреки че е доказано, че екзогенното приложение на адипонектин е полезно за подобряване на сърдечно-съдовите заболявания при опити с животни, предвид пречките за прилагане при хора, за предпочитане е повишен ендогенен синтез [7].
Сред често използваните лекарства тиазолиндиндионите, хипогликемиците, използвани при лечението на диабет тип 2 или сартани, антихипертензивни средства, причиняват повишаване на серумните нива на адипонектин. Положително влияние имат и статините (симвастатин), фибратите (бензафибрат, фенефибрат) и небиволол [2,3,6-8].
Умерените физически упражнения и загуба на тегло чрез ограничаване на калориите или бариатрична хирургия са показали, че са полезни за увеличаване на серумния адипонектин при лица с наднормено тегло или затлъстяване и при диабетици [6].
Калорично ограничение
Калорийното ограничение е най-ефективният начин за увеличаване на синтеза на адипонектин. В повечето случаи обаче това е придружено от намаляване на затлъстяването, така че не е възможно да се прави точна разлика между ефекта на ограничаване на калориите или този, причинен от намаляването на масата на бялата мастна тъкан. Проучванията върху животни обаче показват, че енергийният прием е основният фактор, контролиращ синтеза на адипонектин, като варирането в масата на бялата мастна тъкан има второстепенна роля [4]. Промяната в диетата по отношение на промяната на количеството мазнини, но поддържането на постоянен брой калории не е причинило промяна в серумния адипонектин, както при затлъстели, така и при хора с нормално тегло [4].
Адипонектинът е в обратна корелация с гликемичния товар на диетата. Освен това, правилният прием на фибри, магнезий, ядки и умерената консумация на кафе води до увеличаване на адипонектинемията. Използването на хранителни добавки като екстракт от чесън, рибено масло, омега-3 мастни киселини, екстракт от гроздови семки, екстракт от зелен чай, таурин или ресвератрол също подобри адипонектинемията [2,6,7, 11].
заключения
Адипонектинът, в допълнение към благоприятните ефекти върху въглехидратния и липидния метаболизъм и енергийната хомеостаза, има защитна роля на съдово ниво, чрез своите антидиабетни, противовъзпалителни, антиоксидантни, антиапоптотични, антиатерогенни, съдоразширяващи и антитромботични действия и намаляване на серумната концентрация. кардиометаболитни.
Предвид връзката между адипонектин и съвременните заболявания с високо разпространение сред населението, поддържането на оптимални нива е желателно. Упражненията, средиземноморската диета с повишена консумация на плодове, ядки, кафе, поддържане на нормално телесно тегло или дори използването на терапевтични агенти или хранителни добавки допринасят за повишените серумни нива.