6. левкемия с космати клетки 6
Естественият ход на космат клетъчната левкемия е хроничен и бавно прогресиращ. Следователно времето за оцеляване за повечето пациенти без химиотерапия е 5 години след поставяне на диагнозата [Rummel 2007]. Много пациенти дори живеят почти без симптоми в продължение на няколко години. При около 10% от пациентите заболяването протича много леко, без симптоми в продължение на години и стабилна кръвна картина.
6.7.1 Клиничен вид
Клинично пациентите с HZL имат спленомегалия, хепатомегалия и в по-малка степен интраабдоминална лимфаденопатия [Polliack 2002]. Повтарящите се инфекции са характерни за хода на заболяването. Освен това има повишена тенденция към кървене при болните. Понякога се откриват и автоимунни явления, рядко засягане на костите и понякога други прояви на органи [Allsup, Cawley 2002; Полиак 2002]. Таблица 6.3 дава преглед на симптомите на HZL.
| Таблица 6.3: Клинични симптоми на космат клетъчна левкемия | |
| Симптоми | Клинично значение |
| Повтарящи се инфекции | Честа, най-честа причина за смърт при HZL |
| Спленомегалия | Често, до 90% от болните, често масивни |
| Хепатомегалия | До 35% от болните, предимно леки |
| Интраабдоминална лимфаденопатия | До 15% от болните, доказателства за агресивен ход на заболяването |
| Склонност към кървене | Рядко, но преди въвеждането на пуриновите аналози в терапията, това е втората най-честа причина за смърт |
| Автоимунни явления | Рядко може да засегне почти всички органи, най-често васкулит |
| Засягане на костите | Рядко са възможни остеолиза и дифузна склероза и могат да доведат до масивна костна болка |
| HZL: левкемия с космати клетки | |
Спленомегалия
При първоначална диагноза на космат клетъчна левкемия, до 90% от пациентите имат спленомегалия. Увеличението на далака може да бъде масивно и далакът тежи до 6000 g [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Спленомегалията може да доведе до усещане за пълнота или ограничен дискомфорт в горната част на корема. В случай на остра болка трябва да се има предвид спонтанно разкъсване.
Хепатомегалия
Хепатомегалия се открива при около 35% от болните [Rummel 2007]. Обикновено обаче не е много изразено.
Интраабдоминална лимфаденопатия
Интраабдоминалната лимфаденопатия не е често срещана при първоначалната диагноза. По-скоро се развива при до 15% от пациентите по време на по-нататъшния ход на заболяването. Лимфаденопатията обикновено засяга пара-аортните и ретроперитонеалните лимфни възли. Тази проява на космат клетъчна левкемия се наблюдава все по-често през последните години. Причината за това вероятно е, че пациентите живеят по-дълго от преди от въвеждането на ефективни методи на лечение в средата на 80-те години. Космените клетки, които инфилтрират коремните лимфни възли, често са големи и незрели. Следователно се предполага, че тук е настъпила трансформация в по-агресивен ход на болестта, подобна на тази, описана за други лениви лимфомни образувания. Съответно, тези заболявания са изключително трудни за лечение [Allsup, Cawley 2002; Полиак 2002].
Рядко се откриват увеличения на периферните лимфни възли, така че в случай на периферни лимфаденопатии, при диференциална диагноза първо трябва да се имат предвид други заболявания на лимфом.
Треска, нощно изпотяване или загуба на тегло също не са част от клиничното представяне на космат клетъчна левкемия. Когато тези симптоми се появят, те показват усложнения, обикновено инфекции или автоимунни явления [Rummel 2007]. Повтарящите се инфекции характеризират и често определят естествения ход на болестта HZL. Тъй като те често са отговорни за фаталния ход на болестта [Riccioni, Galimberti, Petrinin 2007]. Инфекциите най-често се причиняват от грам-отрицателни бактерии, легионели, микобактерии и атипични микобактерии, листерии, токсоплазмоза, гъбички, особено Aspergillus spp. И Pneumocystis carinii [Polliack 2002]. Особено забележителни са инфекциите, причинени от атипични микобактерии, тъй като те често са трудни за диагностициране [Allsup, Cawley 2002]. Инфекция може да възникне, дори ако има достатъчен брой неутрофили, тъй като имунната система на пациента е нарушена по редица начини. Често присъстват моноцитопения, дисфункция на Т-клетките и намален брой дендритни клетки и антиген-представящи клетки [Polliack 2002; Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].
Склонност към кървене
Повишената тенденция на кървене при пациенти с космат клетъчна левкемия не се дължи само на тромбоцитопения. Освен това често има дефект в агрегацията на тромбоцитите [Allsup, Cawley 2002]. И накрая, автоимунните явления също са причина за тенденцията към кървене при някои от пациентите с HZL. Както е обсъдено по-долу, HZL е свързан с различни автоимунни заболявания. Те също включват идиопатична тромбоцитопения, тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) и придобити антитела срещу коагулационен фактор VIII [Polliack 2002]. В периода преди интерферон-а и пуриновите аналози да бъдат въведени в лечението на космат клетъчна левкемия, кървенето след инфекция е втората най-честа причина за смърт сред пациентите [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Събитията с кървене обаче са доста редки. С въвеждането на новите терапии те играят само подчинена роля [Allsup, Cawley 2002].
Автоимунни явления
Многобройни автоимунни явления са описани при пациенти с HZL [Polliack 2002]. Най-честият е генерализираният васкулит с треска и артралгия или артрит. Различни органи, особено кожата, са засегнати от васкулит. Лабораторната химия показва повишено утаяване на кръвта, както и анти-ядрени антитела, ревматоиден фактор и имунни комплекси в серума [Westbrook, Golde 1985]. При пациенти с космат клетъчна левкемия с треска с неизвестен произход може да бъде диагностично предизвикателство да се направи разлика между инфекция и васкулит [Allsup, Cawley 2002]. Следните автоимунни феномени са по-рядко срещани: темпорален артериит, гломерулонефрит, автоимунна хемолитична анемия, ревматоиден артрит, склеродермия, синдром на CREST, полимиозит, тиреоидит, миастения гравис, улцерозен колит, антикардиолипинов синдром и придобити антитела срещу анти-кардиолипиновия синдром от 2002 г.
Други прояви на органи
Polliack е изброил други органични прояви в обзорна статия [Polliack 2002].
Засягането на кожата при косменоклетъчна левкемия не е необичайно. Това обаче рядко е инфилтрация от левкемични клетки. Често кожата е заразена от бактерии или гъбички. Освен това кожата е в контекста на автоимунни явления, напр. в резултат на васкулит. Засягането на очите е много рядко. Описани са панувеит с нарушено зрение и отделни случаи на запушване на ретината на централната артерия, вероятно причинени от хипергамаглобулинемия. Симптоматичното засягане на стомашно-чревния тракт също е много рядко. Описани са отделни случаи със синдром на ентеропатична загуба на протеин и руптура на хранопровода, причинена от инфилтрация на космените клетки. Публикувани са и отделни доклади за случаи с участието на нервната система. В повечето случаи обаче няма инфилтрация от левкемични клетки, а неврологичните симптоми са резултат от опортюнистична инфекция.
Засягане на костите
Засягането на костите е рядко, но се случва от време на време [Allsup, Cawley 2002]. След това може да доведе до силна болка при определени обстоятелства. Настъпват както остеолиза, така и дифузна склероза. Освен болка, костните промени могат да доведат и до патологични фрактури. Остеолизата се открива по-често на главата на бедрената кост и склерозата се проявява на гръбначния стълб и таза. Ядрено-магнитен резонанс е особено подходящ за оценка на засягането на костите и неговия ход по време на терапията [Allsup, Cawley 2002].
При лабораторни изследвания пациентите с космат-клетъчна левкемия показват цитопении в различна степен. Съществуват панцитопении (около 50% от пациентите) и цитопении на отделните клетъчни редове [Allsup, Cawley 2002; Мечове, Джайлс 2007]. Често има моноцитопения [Polliack 2002; Мечове, Джайлс 2007]. Цитопениите водят до симптоми, които зависят от засегнатите клетъчни редове (вж. Точка 6.7.1). Анемията се проявява в умора и диспнея, докато тромбоцитопенията води до склонност към кървене. В резултат на левкопения рискът от инфекции се увеличава (вж. Раздел 6.7.1); те обаче могат да се появят и ако кръвната картина е нормална.
LDH в серума е намален при повечето пациенти.
По принцип, HZL трябва да се има предвид при спленомегалия с придружаваща панцитопения, особено при мъже на възраст от 40 до 60 години.
Клиничните и кръвни показатели при левкемия на космати клетки могат да се обяснят с взаимодействието на активираните интегринови рецептори на повърхността на космените клетки и съответната молекула на адхезия на съдовите клетки 1 (VCAM1) [Swords, Giles 2007]. VCAM1 се експресира от ендотелни клетки на далака и черния дроб и от стромални клетки на костния мозък и далак, но не и от други ендотелни клетки. Следователно, левкемичните клетки мигрират в експресиращите VCAM1 тъкани като далака, костния мозък и черния дроб [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Този процес е известен като "насочване".
Освен това се блокират матрични металопротеинази, които обикновено са отговорни за метастазирането на туморни клетки. Причината за това е свръхекспресията на протеини като "тъканния инхибитор на металопротеиназа 1" (TIMP), TIMP4 и тромбосподин 1 [Swords, Giles 2007].
Тези наблюдения помагат да се обясни защо инфилтрацията на левкемични клетки в HZL е ограничена до голяма степен до ретикулоендотелната система. В допълнение, важни протеини, отговорни за насочването в лимфната тъкан, като L-селектин, рецептор на лимфом на Burkitt 1 (BLR1 или CXCR5) и CCR7, се регулират надолу [Swords, Giles 2007]. Това прави разбираемо защо пациентите с косменоклетъчна левкемия практически нямат увеличени периферни лимфни възли.
Няколко проучвания предполагат повишен риск от вторични новообразувания при пациенти с HZL. Тези данни обаче не са безспорни [Polliack 2002].
Kurzrock и сътр. изследва честотата на вторични новообразувания при 350 пациенти с HZL [Kurzrock et al. 1997]. След средно време на наблюдение от 6 години се наблюдава повишена честота на плазмоцитоми и лимфоми, но не и на солидни тумори. В анализ на Британската колумбийска агенция за рак със 117 пациенти е открита втора неоплазма при 30,7%. Прибл. 30% от туморите са открити преди диагнозата космат клетъчна левкемия, 7,5% по същото време и 62,5% са диагностицирани след HZL [Au et al. 1998]. Не е ясно дали вторичните новообразувания също са свързани с терапия. Причината може да бъде и по-дългото оцеляване на пациента в резултат на лечението на HZL [Allsup, Cawley 2002].
В допълнение към класическата левкемия с космати клетки има рядък вариант, който е описан за първи път от Cawley през 1980 г. [Cawley 1980]. Вариантната форма има клинични, морфологични и лабораторни прилики с косменоклетъчна левкемия, но също така показва ясни разлики и показва прилики с В-пролимфоцитна левкемия и с лимфом на маргиналната зона на далака. В литературата са описани четири различни форми на варианта на космат клетъчна левкемия (HZLV): пролимфоцитна HZLV [Catovsky et al. 1984], бластичната форма [Diez, Li, Blanks 1987], многолобуларната форма [Hanson, Ward, Schnitzer 1989] и хибридната HZLV [Sun et al. 1990].
Вариантът с космат клетъчна левкемия представлява около 10% от всички случаи на HZL. Средната възраст на началото е 71 години. Мъжете са малко по-склонни да се разболеят от жените. Както при класическия HZL, пациентите имат спленомегалия и хепатомегалия, по-рядко коремна лимфаденопатия или цитопения.
Като правило вариантната форма се характеризира с левкемичен ход със стойности на левкоцитите до 100 000/µl. Няма неутропения или моноцитопения. Анемията и тромбоцитопенията са резултат от хиперспленизъм, а не от недостатъчност на костния мозък. Тъй като инфилтрацията в костния мозък от левкемичните клетки обикновено е ниска. Следователно аспирацията на костен мозък обикновено е успешна [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003].
Морфологично циркулиращите левкемични клетки изглеждат като смес от космени клетки и пролимфоцити (фиг. 6.2). Клетките на вариантната форма експресират В-клетъчните маркери CD19, CD20, CD22 и обикновено са положителни за CD103 и CD11c. За разлика от класическата левкемия на космати клетки, те са отрицателни за CD25 и HC2 [Matutes et al. 1994a; Matutes et al. 2001; Sainati et al. 1990].
Вариантът с космат клетъчна левкемия има по-агресивен ход от класическата форма. Независимо от това, ходът на вариантната форма също е хроничен. Времето за удвояване на лимфоцитите е дълго и при някои пациенти броят на белите кръвни клетки се променя малко за няколко години. Най-важните клинични проблеми за пациентите възникват от хиперспленизма и произтичащите от него цитопении. В статия за преглед Matutes, Wotherspoon и Catovsky дават средната преживяемост на 52 пациенти на 9 години; 15% от пациентите са живели повече от 17 години [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003]. Таблица 6.4 сравнява най-важните отличителни черти на космат клетъчната левкемия и варианта на космат клетъчна левкемия.