Жлъчната функция и нейната регулация лекарстванауки
Раул Пупон *, Николас Чиняр, Оливие Росмордук, Вероник Барбу и Шантал Хусет *
Inserm U.402 и Катедра по хепато-гастроентерология, Медицински факултет Saint-Antoine, Университет Пиер и Мария Кюри, Париж 6, 27, улица Chaligny, 75571 Париж Cedex 12, Франция
Хепатобилиарни транспортери
Местоположение на основните хепатобилиарни транспортери. В хепатоцитите тези транспортери са локализирани, от една страна, в синусоидалната мембрана (NTCP: Na + -таурохолатен котранспортиращ полипептид; OATP: органични анион-транспортиращи полипептиди) и, от друга страна, в каналикуларната мембрана, където те осигурете износа на жлъчни киселини (AB-) и други съединения в каналикулярното пространство (в розово). BSEP: помпа за износ на жлъчна сол; MDR1: мултирезистентност-1 Р-гликопротеин; MRP2: протеин 2, свързан с мултирезистентност; MDR3: мултирезистентност-3 Р-гликопротеин; ABCG5: ATP-свързваща касета, подсемейство G (БЯЛО), член 5 (стеролин 1); ABCG8: ATP-свързваща касета, подсемейство G (БЯЛО), член 8 (стеролин 2); FIC1: фамилна интрахепатална холестаза 1; PE: фосфатидилетаноламин; PS: фосфатидилсерин; OC +: органични катиони; PL: фосфолипиди; OA-: органични аниони; GSH: глутатион. Показана е само апикалната мембрана на холангиоцитите, която ограничава лумена на жлъчния канал (в зелено). AE2: анион на обменник на изоформа 2; ASBT: апикален натриев зависим транспортер на жлъчна сол; CFTR: трансмембранна регулаторна проводимост на муковисцидоза.
Всички тези протеини, конститутивно експресирани от хепатоцитите или холангиоцитите, претърпяват регулиране, по-специално транскрипционно, под контрола на ядрените рецептори, чиито лиганди са жлъчните киселини, оксистеролите, витамин А и неговите производни и ксенобиотиците.
Регулиране от ядрени рецептори
Основните ядрени рецептори, участващи в хомеостазата на холестерола и жлъчните киселини и в елиминирането на ксенобиотиците, са FXR (фарнезоиден X рецептор), PXR (прегнанов X рецептор), изолирани при мишки, чийто хомолог на човека е SXR (стероид и ксенобиотичен рецептор), CAR (конститутивен андростанов рецептор) и LXR алфа и бета (чернодробен X рецептор) [2].
Лигандите на FXR са жлъчни киселини, по-специално хенодеоксихолевата киселина. The Фигура 2 схематизира ролята на FXR в хомеостазата на жлъчните киселини. Свързването на FXR с неговия лиганд води до намаляване на експресията на NTCP и CYP7A1 и CYP8B1, които съответно кодират 7алфа- и 12алфа-хидроксилаза, отговорна в хепатоцита, за синтеза на жлъчни киселини от холестерола. FXR също причинява повишена транскрипция на гени, кодиращи BSEP, MRP2 и MDR3 протеини. Следователно FXR е основен регулатор на интрахепатоцитната концентрация на жлъчните киселини. Функцията на FXR може да бъде изяснена с помощта на мишки, чийто ген, кодиращ този транскрипционен фактор, е обезсилен. При тези мишки се натрупват жлъчни киселини в черния дроб и в кръвта. Това натрупване става по-изразено с възрастта и постепенно води до увреждане на черния дроб, което става тежко, ако мишките се хранят с диета, обогатена с холева киселина [3].
Регулиране на билиарната хомеостаза от ядрения рецептор FXR. В хепатоцитите свързването на FXR с неговия лиганд, жлъчна киселина (AB), води до понижаване на регулацията на NTCP (Na + -таурохолат, транспортиращ полипептид) и CYP7A1 и CYP8B1, ензими, отговорни за синтеза на жлъчни киселини от холестерола и положителна транскрипционна регулация на BSEP (помпа за износ на жлъчна сол). В ентероцитите свързването на FXR с жлъчната киселина (AB) води до положителна транскрипционна регулация на IBABP (илеален жлъчно-киселинен свързващ протеин), интрацитоплазмен партньор на ASBT (апикално-натриев зависим транспортер на жлъчна сол), необходим за чревната абсорбция на жлъчни киселини от ASBT. Следователно резултатът от регулирането чрез FXR е намаляване на натрупването на жлъчни киселини в хепатоцита и в чревния лумен.
SXR/PXR от своя страна имат определени ксенобиотици като основни лиганди, по-специално рифампицин и хидрофобни жлъчни киселини като литохолат. Основните целеви гени на PXR са CYP3A4 и MRP2. CYP3A4 е отговорен за хидроксилирането - и следователно елиминирането - на хидрофобните жлъчни киселини. Мишките с инвалиден PXR ген не са в състояние да метаболизират много лекарства и да развият тежко чернодробно увреждане поради неуспех в детоксикацията на литохолова киселина. Следователно PXR, подобно на FXR, играе физиологична защитна роля срещу излишните жлъчни киселини в чернодробните клетки [4, 5].
Що се отнася до CAR, той е рецептор на ксенобиотици, чиито основни функции са да регулира метаболизма на билирубина и ксенобиотиците. Основните хепатоцитни целеви гени на CAR са тези, кодиращи цитохроми P450, 2B, 2C, 3A и 4A. CAR също индуцира експресията на всички протеини, участващи в клирънса на билирубин. CAR се активира от високи нива на интрахепатоцитен билирубин. С други думи, билирубин индуцира свой собствен клирънс. Индукцията на цитохром P450 от CAR по принцип е защитен отговор на някои ксенобиотици [5].
И накрая, LXR представлява клас ядрени рецептори, активирани от оксистероли. LXR алфа и бета регулират експресията на гени, участващи в липидната хомеостаза. LXR се експресира не само в черния дроб, но и в други тъкани, особено в макрофагите, където присъстват оксистероли поради интернализация на окислени липопротеини с ниска плътност (LDL) или in situ производство от холестерол. Целевите чернодробни гени на LXR са CYP7A1, ABCG5, ABCG8 (фактори, участващи в транспорта на холестерола от хепатоцита до каналикула, при регулирането на храносмилателната абсорбция на холестерола и при изтичането на холестерол от макрофагите). Мишки, чийто LXR ген е обезсилен (LXR алфа и LXR бета), при които черният дроб натрупва холестерол, могат да развият цироза по механизъм, все още слабо разбран [6].