Затлъстяването, терапевтично предизвикателство Духовен вестник
Вероятно до известна степен очевидната неефективност на настоящите терапии за лечение на пациенти със затлъстяване се определя от факта, че затлъстяването има множество причини: урбанизация, модернизация; повишаване степента на социален стрес; акцентиране на заседналия начин на живот; висок енергиен прием; съставът на макроелементите на все по-популярни полуготови храни; променено хранително поведение; генетично поле, неподготвено за стрес и заседнал начин на живот; нарушаване на невротрансмитерите, които регулират хранителното поведение и др.
Затлъстяването - състояние, което е изключително разпространено сред населението на индустриализираните страни през 21 век - остава предизвикателство от терапевтична и фармакологична гледна точка. За съжаление, в по-голямата част от случаите затлъстяването изглежда заболяване, устойчиво на терапевтични интервенции, независимо дали става въпрос за фармакологични или хигиенно-диетични методи.
При тези условия затлъстяването, като заболяване с изключително сложна етиология, се оказва трудно за лечение. Трудно е да се формулира (фармакологичен) метод за лечение на „първичната биохимична лезия“ - това е практически невъзможно точно да се идентифицира при затлъстелия пациент.
Хигиенна диета при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване
Естествената еволюция на затлъстяването винаги се извършва във възходящи плата, които съответстват на явленията на адаптация на енергийния метаболизъм към нарастващия дисбаланс между приема на храна и енергийните нужди. При липса на терапевтични интервенции еволюцията е към влошаване без горна граница.
Затлъстяването, както всяко хронично заболяване, се лекува дългосрочно, евентуално до живот; ако причините не са отстранени, при спиране на лечението болестта се възстановява, понякога дори в по-тежки форми. В резултат на това чрез терапевтични средства целта е не само да се намали телесното тегло, но и да се поддържа това намаляване в дългосрочен план.
Първата намеса, необходима в момента за предотвратяване на наддаването на тегло, би била на образователно ниво, като се започне от ранна възраст, особено като се има предвид, че затлъстяването често води началото си от детството. В този смисъл трябва да се постигне отговорност на населението, чрез намесата на здравни специалисти, по отношение на вида на храната, която се консумира от деца и възрастни, както и чрез постоянно насърчаване на физическите упражнения като метод за превенция. на наддаване на тегло.
От лечебна гледна точка първият метод, който се възприема при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване, остава хигиенно-диетичният режим, контролиран от диетолога.
Подобно на други хронични заболявания, затлъстяването се лекува с балансирани диети от калорична и хранителна гледна точка, а не с „чудодейни“ диети, които причиняват внезапно, драстично намаляване на телесното тегло. Хигиенно-диетичният режим няма за цел да достигне веднага идеалното тегло, а умерена, постепенна загуба на тегло. Комбинирането на диети с упражнения и евентуално поведенческа терапия значително увеличава шансовете за успех при лечението на затлъстелия пациент.
Такова намаляване на телесното тегло, в низходящите плата, докато достигне желаното (не идеално) тегло, има цялостни благоприятни ефекти върху здравето: значително намалява смъртността; намалява кръвното налягане; намалява сърдечно-съдовите симптоми; намалява циркулиращия липиден дисбаланс (намалява холестерола, триглицеридите); подобрява дихателните нарушения; намалява риска от диабет и подобрява чувствителността на тъканите към инсулин; повишава толерантността към физическо натоварване; подобрява качеството на живот и психологическото състояние на пациента.
Съвременни фармакологични методи в терапията на затлъстяването
Ако хигиенно-диетичният режим е недостатъчен или неефективен, се използва фармакологична терапия. В исторически план първият продукт, пуснат на пазара за лечение на затлъстяване, е фенфлурамин (въведен през 1973 г.); фенфлураминът променя освобождаването на серотонин в централната нервна система, подобрява настроението и намалява апетита. По-късно този продукт беше изтеглен от пазара поради сърдечни странични ефекти.
Понастоящем има относително голям брой молекули, приети в терапията на затлъстяването в световен мащаб, които могат да бъдат класифицирани в две категории:
I) Молекули, които намаляват апетита или създават състояние на ситост .
Повечето супресори на апетита действат, като променят баланса на анорексигенните невротрансмитери (норепинефрин, серотонин, допамин) в централната нервна система. Тази категория включва: X норадренергични агенти - фентермин, диетил-пропион, фендиметразин, бензфетамин; не се препоръчва да ги използвате повече от 6 седмици поради странични ефекти (безсъние, сухота в устата, сърцебиене, високо кръвно налягане и др.); X серотонинергични агенти (които стимулират освобождаването или инхибират обратното поемане на серотонин); краткосрочните проучвания показват, че някои селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (флуоксетин, сертралин) са индуцирали намаляване на телесното тегло, но дългосрочните им ефекти върху телесното тегло все още не са известни; X серотонинергично-адренергични комплексни агенти (и двете инхибират обратното поемане на серотонин и норепинефрин) като сибутрамин - използвани при продължителна терапия на затлъстяването (1 година).
Сърдечно-съдови странични ефекти (високо кръвно налягане, тахикардия) ограничават употребата на продукта при определени групи пациенти.
II) Молекули, които намаляват абсорбцията на хранителни вещества в храносмилателния тракт.
Категорията продукти, които инхибират абсорбцията на хранителни вещества в червата, включва орлистат, който блокира чревната липаза, като по този начин предотвратява хидролизата на триглицеридите в храната и по този начин усвояването на липидите. В същото време абсорбцията на мастноразтворими витамини от храната е намалена, което налага прилагането на хранителни добавки (особено витамин D) поне два часа преди приложението на орлистат.
Провеждат се текущи проучвания за ефективността на други видове лекарства в някои конкретни случаи на затлъстяване. По този начин при пациенти, при които затлъстяването вече е свързано с диабет, изглежда, че приложението на метформин може да причини леко намаляване на телесното тегло. Също така, тиазолодинедионите (розиглитазон, пиоглитазон) променят при затлъстелите диабетици патологичното коремно разпределение на мастната тъкан, подобряват общия метаболитен баланс при тези пациенти, без да причиняват правилно намаляване на телесното тегло.
Към всичко това се добавят и адювантите, използвани в терапията на затлъстяването (хитозан - лекарство, специфично за китайската медицина, екстракт от черупки от раци, хром пиколинат, конюгирана линолова киселина и др.) И някои растителни продукти (Гарциния Камбоджа). Въпреки това, обширни клинични проучвания с голям брой пациенти не са потвърдили ефикасността на тези продукти.
В резултат на това, въпреки че има значителен брой фармакологично активни молекули, които могат да бъдат използвани при терапия на затлъстяването, приложението им е основно ограничено от сериозните им неблагоприятни ефекти или от краткосрочната им ефикасност.
Перспективи при лечението на затлъстяването
Настоящите изследвания са фокусирани върху изследването на възможното използване на хормони на мастната тъкан (лептин, адипонектин) като заместителна терапия при затлъстяване.
Лептинът (лептос - слаб на гръцки) е едноверижен полипептиден хормон с 167 аминокиселини (16kDa), който има структурна аналогия с членовете на семейството на цитокините. Фрагментът, състоящ се от първите 21 аминокиселини, представлява сигнален полипептид и в неговия карбокси-краен край има два цистеинови остатъка, които участват в установяването на вътреверижен дисулфиден мост.
Мутантните лабораторни животни, които нямат способността за вътрешен синтез на лептин, развиват затлъстяване, хиперфагия, диабет, хиперинсулинемия и хипогонадизъм, явления обратими при екзогенно приложение на рекомбинантен лептин .
Лептинът е един от „хормоните на затлъстяването“, откритието му предизвиква голям интерес. Настоящите проучвания се опитват да определят терапевтичния потенциал на тази биомолекула като лекарство на бъдещето при лечението на затлъстяването.
Механизми за регулиране на синтеза на лептин
Понастоящем механизмите за контрол на синтеза на лептин не са напълно известни; Известно е, че лептинът, синтезиран веднъж от адипоцитите, се секретира в циркулацията и не се съхранява. По този начин адипоцитният полипептид достига до хипоталамуса чрез кръвния поток, където се свързва със специфичните му рецептори, като предоставя на нервната система информация за липидните резерви на тялото и енергийния статус, като по този начин осигурява комуникация между мастната тъкан и хипоталамуса. Изглежда, че ниското плазмено ниво на лептин е сигнал в нервната система, който причинява повишаване на апетита и забавяне на метаболизма, което ще има цялостния ефект от увеличаване на теглото на тялото. От друга страна, увеличаването на синтеза на лептин ще намали апетита и ще ускори метаболитните процеси за изгаряне на излишните калории.
Съществуват и редица теории, които твърдят, че регулирането на секрецията на лептин се извършва във връзка с хормоналната система на организма, като пряко включва инсулин, глюкокортикоиди и други адипоцитни биомолекули (адипонектин). Инсулинът стимулира секрецията на лептин, а последният инхибира отделянето на инсулин, като двата хормона са част от системата за метаболитно и калорично регулиране на тялото (фигура 2). Установено е също така, че някои медиатори на възпалението (фактор на туморна некроза - α-TNF α, интерлевкин 1β или липополизахарид S-LPS) стимулират синтеза на лептин.
Биологичните ефекти на лептина
Съвременните изследвания показват, че лептинът се намесва в регулирането на хранителното поведение, термогенезата и репродуктивната способност на организма, като се секретира главно от адипоцитите, но в малки количества може да се произведе от клетките на стомашния епител или плацентата. Ефектите от този хормон се проявяват както на централно ниво (хипоталамус), така и в периферните тъкани, на мускулно ниво и дори директно на ниво адипоцити.
Лептинът е един от компонентите на сложни системи, участващи в регулирането на теглото на човешкото тяло.
Налице е положителна корелация между нивата на серумния лептин и процента на телесните мазнини, така че с увеличаване на мастната ми тъкан има увеличение на нивата на лептин, тъй като той се произвежда от самите адипоцити. Най-важната роля на лептина е да се намесва в регулирането на хранителния статус чрез механизъм за обратна връзка и по този начин да предотврати наднорменото тегло чрез инхибиране на апетита. Обаче лептинът действа и на периферно ниво, като регулира консумацията на енергия, чрез модулиране на секрецията на инсулин, липолизата и вътреклетъчния транспорт на глюкоза.
Изследванията върху животински модели показват, че лептинът изпраща на централната нервна система сигналите, необходими за стимулиране на катаболните процеси (митохондриално окисление на мастни киселини в мускулната тъкан, с повишена консумация на кислород, което ще доведе до повишаване на телесната температура) и инхибират анаболните, което ще доведе до намаляване на телесното тегло и увеличаване на чувствителността към действието на инсулина. По този начин, при затлъстели мишки, приложението на лептин предизвиква намаляване на телесното тегло с около 30%, а при плъхове лептин индуцира апоптоза на адипоцитите.
Следователно лептинът е сензор за периферни запаси от хранителни принципи.
Той предоставя централна информация за модулацията на невроендокринните системи (адипонектин, инсулин) в отговор на недохранване (Фигура 3).
При хората връзката не е толкова ясна, като последните изследвания показват, че хората със затлъстяване нямат дефицит на леотин, а напротив, имат високи плазмени нива на този хормон. При затлъстелите субекти се увеличават адипоцитните липидни отлагания, синтезира се повече лептин, за да се преодолеят високите "бариери" на затлъстяването между мастната тъкан и нервната система. Намаляването на телесното тегло с 10% причинява средно 55% намаляване на нивата на лептин в кръвта. Смята се, че нарушаването на комуникацията между мастно-хи-поталамусната тъкан, което причинява преяждане, се дължи или на неспособността на молекулата на лептина да влезе в централната нервна система, или на дефекти в рецепторите на лептин, така че хората със затлъстяване се смятат за устойчиви лептин.
Лептинът участва и в модулирането на репродуктивната способност на организма.
Вече е известно, че недохранването и драстичното намаляване на телесните мазнини са свързани с жени с менструални нарушения, подобни ефекти се подчертават при животински модели. По този начин лептинът стимулира синтеза на гонадотропин освобождаващ хормон, което обяснява прекъсването на менструалния цикъл при жени, при които мастният слой е изключително нисък. Лептинът също така участва в регулирането на процесите, които водят до настъпване на пубертета, процес, който е еднакво свързан с възрастта и хранителния статус.
Терапевтична употреба на лептин
Лептинът е една от молекулите, силно проучени през последните години по отношение на терапевтичния му потенциал. По този начин различни групи изследователи са се опитали да докажат, че този адипоцитен полипептид е „лекарството на века“ при лечението на затлъстяването, което сега е признато за заболяване с глобално въздействие; Получените резултати обаче са противоречиви, предвид съществуването на явлението лептинова резистентност.
Изглежда обаче, че прилагането на високи дози лептин намалява съхранението на телесните мазнини, за разлика от рестриктивните диети, които водят до намаляване на общото телесно тегло със 75% поради мастния слой, останалите 25% от масата мускули и кости.
Доказано е, че след период на ограничителна диета, която намалява телесното тегло, плазмените нива на лептин намаляват, стимулирайки глада и забавяйки метаболизма. Въз основа на тази идея в момента се изследва способността на лептина да се използва терапевтично за поддържане на телесно тегло след диета.
Друга област, в която са тествани терапевтичните ефекти на лептина, е липодистрофия.
Това е вродено или придобито заболяване, свързано с дефицит/разрушаване на адипоцитите; липодистрофични субекти, които нямат адипоцити, не могат да синтезират лептин. При тези условия телесните липиди, които обикновено се съхраняват в специализирани клетки, се съхраняват в органите, особено в черния дроб и мускулите.
Тези пациенти имат изключително високи нива на плазмени липиди, имат диабет и са устойчиви на инсулин. При такива пациенти лептиновата заместителна терапия води до приблизително 60% намаляване на плазмените нива на триглицеридите, 28% намаляване на обема на черния дроб и значително намаляване на гликирания хемоглобин, което предполага, че лептинът подобрява чувствителността на организма към инсулин. и предотвратява анархичното съхранение на телесни липиди.