Затлъстяване, метаболитни съпътстващи заболявания и микробиологична модулация в педиатрията SpringerLink
Затлъстяване, метаболитни съпътстващи заболявания и микробиома модулация в педиатрията
Обобщение
Разпространението на затлъстяването в детска и юношеска възраст се умножи през последните десетилетия. С това е свързано нарастващото разпространение на свързани „неинфекциозни болести“, които носят със себе си повишен и ранен риск от смъртност.
Разнообразието и специфичният състав на микробиома са свързани със затлъстяването и метаболитните съпътстващи заболявания. През първите 3 години от живота влиянието на околната среда като здравето и храненето на майката по време на бременност, начинът на раждане, видът на храненето на новороденото и в ранна детска възраст, както и антибиотичните терапии оказват формиращо влияние върху чревния микробиом на детето.
Работим върху концепции за целенасочена терапевтична модулация на чревния микробиом чрез пре-, про- и синбиотици. Специфични класове бактерии като Verrucomicrobiae изглеждат метаболитно полезни за други щамове като Протеобактерии имат неблагоприятен ефект. Кратковерижните мастни киселини служат като основни медиатори за регулиране на чревната пропускливост, контрол на възпалението, метаболизъм на жлъчните киселини и свързаните с тях имунологични процеси. Бременността и кърмачеството представляват привлекателни времеви интервали за модификация на чревния микробиом в контекста на целенасочени хранителни интервенции, било то чрез промени в диетата или добавки с пробиотици или пребиотици. Понастоящем все още липсват висококачествени проучвания с деца, за да могат да се направят ясни заключения или дори да се направят препоръки за терапия за пре-, про- и синбиотици.
Резюме
Разпространението на затлъстяването сред децата и юношите се е увеличило 8 до 8,7 пъти между 1975 и 2016 г. В Европа всяко трето 11-годишно дете е с наднормено тегло или затлъстяване [5]. Това е свързано с нарастващо разпространение на свързаните „неинфекциозни болести“, които носят със себе си повишен риск от ранна смъртност. Необходими са всеобхватни стратегии за профилактика и терапия на затлъстяването, които включват подходи за модулиране на микробиома на детето.
заден план
"Хипотеза за пропускливи черва"
Повишеното съдържание на висцерални мазнини води до системна „липотоксичност“ и хронично субклинично възпаление [35], което е свързано с промени в микробиома. Според „порестата чревна хипотеза“, нарушаването на естествената чревна бариера води до преминаване на микробни фактори и последователно възпаление на висцералната мастна тъкан, което от своя страна води до секреция на провъзпалителни сигнали в други периферни тъкани (особено черния дроб, мускулите и съдовата система) . Налице е интензивен двупосочен обмен на ендокринни, имунологични и невронни сигнали между организма гостоприемник и чревния микробиом [10].
Специфичен за затлъстяването подпис на микробиома
Обсъждат се два основни механизма, чрез които чревният микробиом може да насърчи развитието на затлъстяване: първо, чрез повишено извличане на енергия от храната, второ, променено взаимодействие гостоприемник-микробиом, което води до метаболитно възпаление. През последните години беше доказано, че възпалителните и метаболитните промени, свързани със затлъстяването, са свързани с характерен и специфичен състав на микробиома.
„Протеобактериите в микробиома увеличават риска от T2DM и сърдечно-съдови заболявания“
Под термина дисбиоза се разбира дисбаланс в таксономичния състав на чревния микробиом [16]. За Протеобактерии може да се покаже връзка с повишен риск от развитие и прогресиране на диабет тип 2 (T2DM) и сърдечно-съдови заболявания [33]. Verrucomicrobiae обаче са свързани с метаболитно благоприятен фенотип [2, 6].
Последните резултати от изследванията показват, че развитието на дисбиоза по време на критични фази на развитие при хората е от трайно, формиращо значение за имунологичния и метаболитен фенотип. Може да се докаже, че чревният микробиом v. а. през първите 3 години от живота е изключително чувствителен към влиянията на околната среда като здравето на майката и храненето по време на бременност, начина на раждане, вида на храненето в ранна детска възраст и антибиотичните терапии. След като чревният микробиом на детето е узрял, съставът остава до голяма степен стабилен, но се влияе от диетата и антибиотиците [16].
Фактори, влияещи върху перинаталното и ранното детство
Пренатални влияещи фактори
Противно на предишните предположения, феталното черво в никакъв случай не е стерилно вътрематочно, но значителна колонизация не се извършва до раждането. Микробиомът на майчините черва през първия триместър на бременността е подобен на този на здравите, не бременни жени. До третия триместър обаче има вътрешно-индивидуални различия в състава, както е типично за инсулиноустойчиви лица със затлъстяване. Инокулацията на такива променени изпражнения при силно бременни жени при мишки без микроби доведе до затлъстяване и инсулинова резистентност [19]. Въпреки че точното значение на по-късния фенотип на детето е неясно, тези промени имат основен физиологичен смисъл, тъй като те насърчават съхранението на енергия в мастната тъкан на плода и по този начин растежа на плода [22]. Антибиотичната терапия през 2-ри и 3-ти триместър също доведе до 84% по-висок риск от затлъстяване при деца на 7-годишна възраст в сравнение с не-изложени деца [25].
Режим на раждане
Докато бактериите от вагиналната флора и чревните бактерии се намират предимно в новороденото черво след вагинално раждане, кожните и болничните микроби образуват основно първичния чревен микробиом след цезарово сечение. Впоследствие това също се характеризира със значително по-ниско разнообразие. Повишен е рискът родените с цезарово сечение деца с наднормено тегло или затлъстяване
Очаква се с 20–30% по-високо от това на децата, родени вагинално [20]. Бебетата, чиито майки имат T2DM, имат чревен микробиом, който е сходен по таксономичен състав с този на възрастни с T2DM.
хранене
Защитният ефект от кърменето и балансираната диета за кърмачета и малки деца е много добре документиран [28]. Диетата с кърма или адаптирано мляко и времето за въвеждане на допълнителна храна имат различни ефекти върху микробиома и метаболизма на детето в краткосрочен и дългосрочен план и могат да обяснят предимствата на изключително кърменето. Кърмата подпомага колонизацията и узряването на микробиома на детето по специален начин. Съставът на микробиотата в майчиното мляко се променя значително от първоначалната коластра по време на късна лактация, в зависимост от гестационната възраст при раждане, здравословното състояние на майката и начина на раждане [24]. Сложната динамика на предаването (вагинално/фекално на гърдата, устата на детето до гърдата, гърдата към устата и червата на детето), както и специфичната за мястото колонизация при детето са неясни и са обект на настоящите изследвания.
„Про- и пребиотиците, както и млечните олигозахариди стабилизират чревния микробиом при кърменото дете“
След кърмаческа възраст съставът на чревния микробиом се променя само в ограничена степен и v. а. в зависимост от диетата. Вегетарианците показват значително по-голямо разнообразие от микробиоми, отколкото пълнозърнестите храни. В изследване на напречно сечение по-високото разнообразие на микробиоми е свързано с по-нисък индекс на телесна маса (ИТМ) и след въвеждането на вегетарианска диета със загуба на тегло, подобряване на метаболитните параметри и намалено чревно възпаление във вегетарианската група [17].
Аргументи за причинно-следствена връзка
Бактериални метаболити и затлъстяване
Късоверижни мастни киселини (SCFA), v. а. Ацетонът, маслената киселина и пропионовата киселина са основните ферментационни продукти на чревния микробиом. Тези метаболити служат като основни медиатори за регулиране на чревната пропускливост, контрол на възпалението, метаболизъм на жлъчните киселини и свързани имунологични процеси. Въпреки че SCFA се намират само в ниски концентрации в периферното кръвообращение, те са важни за регулирането на хормоналните и невронни системи и представляват централни източници на енергия за епителните клетки на дебелото черво.
„Увеличеното производство на някои SCFAs в дисбиотичния микробиом води до адипогенеза“
Като анаболни клетъчни субстрати и сигнални молекули в различни клетъчни функции и типове тъкани, те участват в синтеза на холестерол и протеини, глюконеогенезата, липогенезата и регулирането на хипоталамусния апетит. Повишеното производство на някои SCFAs (особено ацетат) от дисбиотичен микробиом следователно води до повишен добив на енергия и адипогенеза, докато метаболитно полезните ефекти са описани за други SCFAs (особено пропинат). Например, доказано е, че дълговерижните пребиотици като инулин и глюкоманан (вж. Раздел „Пребиотици”) активират група G-протеинови рецептори чрез повишена ферментация и синтез на SCFA в дебелото черво чрез пропионат и бутират. В модела на мишката това увеличава енергийните разходи и подобрява глюкозния толеранс [26].
Терапевтични последици
Тъй като има, както беше обяснено по-горе, правдоподобни доказателства за причинно-следствената роля на микробиотата в развитието на затлъстяване, се извършва интензивна работа по концепции за целенасочена терапевтична модулация на чревния микробиом. От особен интерес е дали метаболитните съпътстващи заболявания могат да бъдат лекувани чрез индивидуално въздействие върху чревния микробиом. Терминът „индивидуална бактериотерапия“ означава, от една страна, непряка модулация чрез популяризиране на определени чревни бактериални видове чрез специфични субстрати - като част от промяна в диетата или чрез прилагане на пребиотици, или чрез директно въвеждане на бактерии отвън, напр. Б. за пробиотиците, разбрано [8, 18].
Пребиотици
Пребиотиците са късо или дълговерижни захари, които помагат на бактериите, напр. Б. на бифидобактериите и лактобацилите насърчават. Те действат в различни секции на стомашно-чревния тракт и влияят пряко и косвено върху физиологията на гостоприемника и чревната бариера. Пребиотиците медиират ефекта си чрез следните механизми (фиг. 1):
Промени в кинетиката на хранителните вещества и ситостта чрез забавяне на изпразването на стомаха,
Инхибиране на абсорбцията на холестерол и намаляване на абсорбцията на жлъчна киселина поради повишен чревен вискозитет,
Повишена бактериална ферментация в дебелото черво и по този начин насърчаване на репликацията на здравословни бактерии, които имат благоприятен ефект върху моларното съотношение на пропионат към ацетат и по този начин целостта на чревната бариера и метаболизма на холестерола,
Инхибиране или понижаване на регулирането на чернодробната липогенеза чрез повишен синтез на пропионат,
намалена транслокация на липополизахариди от грам-отрицателни бактерии и по този начин намалява и системното възпаление
повишена SCFA-свързана секреция на стомашно-чревни инкретини като "глюкагоноподобен пептид 1" или пептид YY (PYY).
Консумацията на адекватни количества силно вискозни разтворими фибри (напр. Инулин, глюкоманан) в диетата е свързана с по-ниски серумни концентрации на триглицериди при хората, отколкото с неадекватна консумация. Доказано е намаляване на сърдечно-съдовите рискови фактори чрез добавяне на глюкоманан както за възрастни, така и за деца (2,0–15,1 g/ден), независимо от първоначалния рисков профил. Европейският съюз потвърди добър профил на безопасност за глюкоманан, а Европейският орган за безопасност на храните (EFSA) одобри здравни претенции по отношение на загубата на тегло и намаляването на постпрандиалната хипергликемия и нивата на холестерола в кръвта. Подобни предимства, но без одобрена здравна претенция, също са описани в скорошни мета-анализи за инулин [8].
Неотдавнашна рецензионна статия, в която бяха разгледани само рандомизирани, контролирани клинични изпитвания (RCT) с пребиотик, идентифицира само 2 RCT, в които пребиотик е изследван при деца със затлъстяване. Nicolucci et al. [27] рандомизирани 7- до 12-годишни с наднормено тегло или затлъстяване към интервенционна група с олигофруктозен инулин (н = 22,8 g/ден) или група изокалоричен малтодекстрин плацебо (н = 20). След 16 седмици имаше значителна разлика в първичната крайна точка в интервенционната група, в промяната в процента на процента телесни мазнини (-3,1%), в Z-резултата на телесното тегло (-2,4%) и в процента на мазнините в багажника (-3,8%) %), също със серумните триглицериди и интерлевкин 6 като субклинични параметри на възпаление в сравнение с плацебо групата.
Пробиотици
Досега използването на живи микроорганизми, така наречените пробиотици, с цел модулиране на чревния микробиом, е оценено като безкритично положително [18]. Пробиотиците медиират ефекта си чрез (Фиг. 2):
Състезание с провоспалителни микроби за прилепване към чревната лигавица,
Регулация на свързаната с червата имунна система,
Намаляване на абсорбцията на липиди и по този начин приема на калории чрез повлияване на деконюгацията на жлъчните киселини,
Индукция на липолиза чрез синтез на линоленова киселина,
Повишаване на симпатиковата активност чрез ангиопоетин-подобен 4 (протеинов липазен инхибитор),
Активиране на чернодробни и мускулни гени за β-окисление,
Подобряване на инсулиновата чувствителност, глюкозния толеранс и чревната бариера чрез специфичен синтез на SCFA и