Запек, предизвикан от опиоиди - PDF безплатно изтегляне
Запек, предизвикан от опиоиди - механизми и терапия Dr. Франц Кризаниц специалист по анестезиология в анестезиологична практика Mülheim an der Ruhr
Декларация за конфликт на интереси Лекции и консултативни съвети през последните 5 години за Академията за медицинско обучение в Северен Рейн и Вестфалия-Липе, Астра-Зенека, Архимед, Глаксо, Грюнентал, Кйова-Кирин, Простракан, Такеда Няма други дейности във и за фармацевтични компании Няма акции от фармацевтични компании
ПРОГРАМА 1 Как възниква индуциран от опиоид запек (ОИК) 2 Стрес върху пациентите поради ОИК 3 Текуща терапия на ОИК 3
Индуцираният от опиоиди запек (OIC) е най-честият хроничен страничен ефект при пациенти с хронична неракова болка 1 и също проблем при пациенти с болка при рак 45% 40% 41% Честота с опиоиди Честота с плацебо 35% 30% 32% 29 % 25% 20% 20% 15% 10% 11% 12% 10% 7% 7% 15% 15% 5% 0% Запек Гадене Сънливост Замайване Пруритус Повръщане 3% Но само ако всички симптоми на запек се питат за 1. Относителен риск = 3,6 (95% CI 2,7 4,7); Kalso E et al. Болка 2004; 112: 372 380. 4
Опиоидите действат рецептор-медииран ефект рецептор тип mdk аналгезия супраспинална гръбначно-мозъчна периферна +++ ++ ++ - ++ - - + ++ респираторна депресия миоза намаляване на GI подвижност еуфория дисфория седация физическа зависимост +++ ++ ++ ++ +++ - ++ +++ ++ - ++ - + - - - + + - +++ ++ + Rang, Dale, Ritter, Moore: Pharmacology, 5th edition, Churchill Livingstone 2003
Опиоидно индуциран запек (ОИК) Загуба на апетит Анорексия Гастроезофагеален рефлукс Гадене/гадене Преждевременно засищане Чувство за пълнота Болка Спазми/колики Диария Задържане на изпражнения Метеоризъм Хемороидално кървене Променена консистенция на изпражненията Удължаване на времето за преминаване/обратно налягане, модифицирано според PD Dr. med Everywhere, Нюрнберг 6
Разпространение на OIC 1 Преобладаване на индуциран от опиоид запек от ретроспективен анализ на база данни за продължителна употреба на опиоиди при пациенти в САЩ между 1999 и 2005 г. 1. Iyer S, Davis KL, Candrilli S. Използване на опиоиди и използване на здравни ресурси при пациенти, предписани опиоидна терапия с и без запек. Manag Care.2010; 19 (3): 44-51 7
Защо пациентите не съобщават за OIC? Не сте запознати с OIC Чувство на срам Забравете за запека при посещение на лекар Забравете да споменете запека при посещение на лекар Не можете да оцените правилно симптомите Метеоризъм, напрежение при дефекация на парадоксална диария (имам диария) Не предполагайте, че лекарят е правилният човек, с който да се свържете 11
Какво е запек? Знаят ли пациентите какво е запек? 12
Наистина ли лекарят не разпознава запек? 520 пациенти с болка от рак във Франция 1 Номълс-Екчерсли-Скот симптом (KESS) 61,7% лекари по ОИК (знаеха, че е налице запек) 85,7% лекарят разпознава запека, ако отдели време 1. Abramowitz et ал. Списание за медицинска икономика 2013; Том 16, No. 12: 1423 1433 13
Опиоидна терапия - активирането на µ-рецепторите отключва странични ефекти на стомашно-чревния тракт Тези ефекти се проявяват като стомашно-чревна дисфункция, включително запек Езофагус: Намалена подвижност и дисфункция на сфинктера Стомах: Намалена подвижност на тънките черва: Повишена абсорбция на течности, намалена чревна секреция на сфинктера Дисфункция Brock C et al. Наркотици. 2012; 72: 1847 1865. AstraZeneca
Пациенти с индуциран от опиоиди запек (OIC) страдат от различни симптоми на стомашно-чревния тракт 1 Спектър на оплакванията в OIC (надлъжно проучване, n = 493 пациенти) Стискане при дефекация Прекалено силно изпражнения Стомах Непълна дефекация Болезнена дефекация Дискомфорт в областта на корема Изпражнения твърде малки Фалшива тревога Болки в корема Стомашни спазми Ректално изгаряне Ректално кървене/сълзи Пациенти (%) 83 75 69 68 67 64 63 60 52 52 43 27 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 OIC честота: 40-66% за злокачествени заболявания; 10-90% за не-злокачествени заболявания 1. Coyne et al. Clinicoecon Резултати Res.2014; 6: 269 281. 12
Влияние върху подвижността на хранопровода 122 пациенти с езофагеална манометрия при нарушения на преглъщането 26 пациенти с дългосрочен прием на опиоиди 65,4% със спастично разстройство на подвижността 36,5% в групата за сравнение Критерии за откриване: ахалазия, дифузна спастичност, орехов хранопровод повишен мускулен тонус в долния езофагеален сфинктер Опиоиди Повишаване на риска от опиоиди Дисмотилитет; А. Юнг; Neurogastroenterology And Motility, 2010, A. Jung et al; Издръжка. Pharmacol. Тер. 2010; 31: 601-6 Пещера: Възрастните хора имат повишен риск от аспирация при опиоидна терапия J Am Geriatr Soc 2011, онлайн 13 септември
Поради собствената си патофизиология, OIC продължава през цялото време на опиоидната терапия.Честотата на OIC при опиоидна терапия е висока: в мета-анализи 1-3 от терапевтичните проучвания до 41% 1 в наблюдателни проучвания 4-8 дори до 81% 4 честота от започване над обща продължителност на опиоидната терапия 9 започване на ОИК започване на употребата на опиоиди употреба на опиоиди време толеранс към седация, гадене и повръщане развива пациентите обикновено не развиват толерантност към ОИК 9 нужда от дългосрочна лаксативна терапия от самото начало 1. Kalso E et al. Болка. 2004; 112: 372 380; 2. Papaleontiou M et al. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 13531369; 3. Moore RA et al. Артрит Res Ther. 2005; 7: R1046 R1051; 4. Bell TJ et al. Pain Med.2009; 10:35 42; 5. Hess B et al. Eur J Intern Med.2011; 22: 527 531; 6. Rosti G et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1045-1050; 7. Gálvez R et al. Атен Примария. 2014; 46:32 39; 8. Droney J et al. Подкрепа за грижа за рак. 2008; 16: 453 459; 9. Becker G et al. Лансет. 2009; 373: 1198 1206. 16
Пациентите, лекувани с опиоид, получават ли профилактични лаксативи? 337 пациенти с тумор са получили всички лаксативи: употребата на лаксативи след 28 дни, опиоидно-наивни амбулаторни пациенти след първоначална настройка 50% при условия на изследване липса на постоянен лаксатив Проблеми в ежедневната практика: 1) помислете/разпознайте (лекар) 2) толерантност (пациент) 3) съответствие ( Лекар-пациент) PEG = полиетилен гликол NAPIC = натриев пикосулфат и LAC = лактулоза OIC вероятно не е адекватно лекуван? Wirz S et al. Eur J Cancer Care (Engl). 2012; 21 (1): 131-40 19
Лаксативите имат само ограничен ефект при пациенти с индуциран от опиоиди запек (OIC) 1 Ефект след прилагане на лаксативен клас (един или повече лаксативи от една група активни съставки) 36% (177) 40% (198) 6% (12) 94% (186) 24% (118) пациенти с OIC (493) лаксативна доза достатъчна * неадекватна няма лаксативен пациент с достатъчна лаксативна доза (198) слабително действие достатъчно недостатъчно ** * приложение на поне 1 слабително 4 пъти през последните 2 седмици ** 3 дефекации през последната 2 седмици и 1 симптом на запек с най-малко умерена тежест в същия период 1. Coyne et al. Clinicoecon Резултати Res.2014; 6: 269 281. 20
OIC Патофизиология Ентерична нервна система Перисталтичен рефлекс Пропулсивна перисталтика Автономия Временно и пространствено координиран транспорт От орален до аборален Перисталтичен рефлекс се осъществява на ниво орган Локална регулация от ентериалната нервна система Запек, предизвикан от опиоиди; Д-р мед. Виола Андресен, проф. Д-р мед. Тило Ведел; Наредба за наркотиците на практика, издание 1, януари 2016 г. 17
Рим III Критерии Хроничен запек Функционално заболяване 2 или повече напрежение при> 25% от движенията на червата твърдо, буцисто изпражнения при> 25% от движенията на червата Чувство за непълно изпразване при> 25% от движенията на червата Чувство на аноректална обструкция при> 25% от движенията на червата Подкрепа при> 25% от изхожданията по-малко от 3 изхождания на седмица меки изпражнения без слабително рядко без IBS Продължителност: 3 месеца първи симптоми> 6 месеца преди диагнозата 24
Преди терапията е поставена диагнозата: индуциран от опиоиди запек Диагноза 1 Обективен критерий 2 Субективен критерий 3 Консистенция на изпражненията Интервал без изпражнения> 72 часа? ниска честота на натискане на червата, проблеми с дефекацията, чувство за непълна евакуация и др. твърдо изпражнение Числова скала за оценка> 5? Консистенция на изпражненията? Без изпразване на червата> 72 часа NRS от 0-10 0 = без оплаквания 10 = възможно най-лошите оплаквания Ако е необходимо Таблица с форма на стол Ако критерий 1 и поне 2 и/или 3 съвпадат, запекът най-вероятно е налице. 26-ти
Пациентът се оплаква от запек или свързани симптоми Симптоми на аларма? Диагностика ДА Не Диагностика или насочване Колоноскопия Дефекография Манометрия Тест за транзит Първичен запек Функционален бавен транзит Изходна обструкция Вторични запек Нарушения Лекарство Начин на живот 23
Бристолска форма на табуретка Скала на отделни твърди табуретки Форма на наденица, но на буци Форма на наденица, напукана повърхност Форма на наденица, гладка повърхност, мека мека табуретка, добре дефинирани ръбове Пенлив стол, изтъркани ръбове Воднисти, без плътни части 27
Терапия: S2k насоки общи мерки Диетичните фибри могат да подобрят симптомите на запек и трябва да се опитат. Ако не е ефективен и/или се появят неприятни съпътстващи симптоми, приемът на диетични фибри трябва да се намали и да се предпочетат други мерки за лечение на запек. Трябва да се внимава да се пие по 1,5-2 л дневно. Допълнителният прием на течности извън това няма терапевтичен ефект и поради това не трябва да се препоръчва за лечение на запек. Трябва да се избягва физическо бездействие. Не трябва да има перспектива за терапевтичен ефект върху запек на физическа активност над нормалното ниво, подходящо за възрастта. 30-ти
Декларация за насоки S2k 4-1 Диетичните фибри (естествени и разтворими в раздвоени части) могат да подобрят симптомите на запек и трябва да бъдат изпробвани. (Силен консенсус) Изявление 4-2 Ако няма ефективност и/или появата на неприятни съпътстващи симптоми, приемът на фибри трябва да се намали и да се предпочетат други мерки за лечение на запек. (Силен консенсус) 31
Изявление за насоки S2k 4-3a Трябва да се осигури дневен прием от 1,5-2 l. (Силен консенсус) Изявление 4-3b Допълнителният прием на течности извън това няма терапевтичен ефект и поради това не трябва да се препоръчва за лечение на запек. (Силен консенсус) 32
Изявление за насока S2k 4-4a Трябва да се избягва физическо бездействие. (Силен консенсус) Изявление 4-4b Не трябва да се очаква терапевтичен ефект върху запек на физическа активност над нормалното ниво, подходящо за възрастта. (Силен консенсус) 33
Запек - градуирана терапия с OIC: PAMORA Изявление 4-6 Терапията на хроничния запек трябва да се провежда по степенувана схема. (Силен консенсус) Ниво Ib Ниво Ia Експериментално: налоксон, еритромицин, мизопростол Ниво V: Стимулация на сакралния нерв, хирургия Ниво IV: Комбинация от I-III плюс инхибиране на абсорбцията на натрий и вода и повишено отделяне на вода и електролити в чревния лумен Смазка (глицерин, клизми) Ниво III: Прукалоприд 5-НТ4 агонист линаклотид, антагонист на гуанилактиклаза-С Лубипростон хлорид канал активатор ниво II: набъбващи вещества макрогол, (лактулоза 2-ри избор) повишаване на секрецията: натриев пикосулфат, бисакодил, приложение на гликозиди, при необходимост супозитории или клизмен измерва бълхи, пшенични трици
Класически лаксативи При лечение на запек продължават фармакологичните механизми на действие Диетични фибри Стимулиращи лаксативи Количеството на изпражненията се увеличава и изпражненията омекотяват 2 Изтеглете вода посредством осмотични градиенти и индиректно насърчават перисталтиката 1.4 Укрепване на чревните двигателни умения 5 Внимание: Лаксативите не влияят върху причините за OIC PAMORA Антагонизиране на опиоидния ефект 1. Klaschik E et al. Подкрепа за грижа за рак. 2003; 11: 679 685. 2. Brock C et al. Наркотици. 2012; 72: 1847 1865. 3. Walters JB et al. J Opioid Manag. 2010; 6: 435 444. 4. Lembo A et al. N Engl J Med. 2003; 349: 1360 1368. 5. Phan H et al. Int J Pharm Compd. 2014; 18 (3): 203 207. 37
Механизъм на действие на класически лаксативи Осмотични/подуващи вещества Баласт Захар Макрогол Стимуланти: Дифенилметан (напр. Бисакодил, натриев пикосулфат) Антрахинони (напр. Сенозиди) Свързване на вода Секреция Абсорбция Обем на изпражненията Прокинетичен отговор Дефекация Рефлекторна двигателна стимулация с любезно разрешение от П. Слой 40
Какво представлява парадоксалната диария? 22-ри
Механизъм на действие на прокинетиците прокинетичен прукалоприд Високоселективен агонист на серотонин (5-НТ) 4. Има прокинетичен ефект върху червата. Одобрен за лечение на лаксативно-рефрактерен запек при жени и (нови) мъже, напр. Б. 5-HT 4 агонисти (прукалоприд, тегасерод, цизаприд) Директна двигателна стимулация Добър дългосрочен ефект и толерант Обем на изпражненията Прокинетичен отговор Дефекация с любезно разрешение от P. Layer 41
Прукалоприд при пациенти с OIC Няма продължително влияние върху OIC (n = 196) Sloots CE et al. Dig Dis Sci. 2010 октомври; 55 (10): 2912-21 42
Механизъм на действие на PAMORA PAMORA периферно действащи антагонисти на μ-опиоидните рецептори Alvimopan FDA; KI Опиоиди> 1 седмица Метилналтрексон FDA, EMEA Налоксегол FDA, EMEA За OIC: Периферни µ-опиоидни антагонисти Нормализация на чревната двигателна функция Обем на изпражненията Прокинетичен отговор Дефекация Рефлекторна двигателна стимулация Poulsen JL et al. Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 345 358. 32
PAMORA Периферно действащи антагонисти на му-опиоидния рецептор Налоксон Налоксегол Пегилация: Минимизиране на пропускливостта при кръвно-мозъчната бариера Пасивно чрез увеличаване на молекулата Активен чрез изтичащ ефект като субстрат на P-гликопротеиновия транспортер 33
PAMORA периферно действащи мутапиоидни рецепторни антагонисти Almivopan - FDA; KI опиоиди> 1 седмица метилналтрексон - FDA, EMA налоксегол - FDA, EMA 34
PAMORAs теглото на метилналтрексон/релистор, коригирано 8/12 mg на всеки 48 часа s.c. Michna E et al. The Journal of Pain 2011; Том 12, брой 5: 554-562 46
% Отговор на категория 1 Налоксегол на PAMORA: 2 двойно-сляпи, рандомизирани, многоцентрови, плацебо-контролирани проучвания при нетуморна болка 1 отговор в продължение на 12 седмици, определени като 3 SBMs/седмица и: 1 SBM/седмично увеличение в сравнение с изходното ниво през 3 от последните 4 седмици 42% ǂ 40 30 29% 43% Относително увеличение 20 10 0 n = 446 n = 446 Плацебо Naloxegol 25 mg ǂ p 5% от пациентите в група в отделните проучвания. Chey WD et al. N Engl J Med.2014; 19: 370: 2387 2396 38
Какви лаксативи се предписват за OIC? осмотично омекотяване на изпражненията Tafelski et al. Болка 2015 39
Колко често е неадекватният отговор на лаксативи в OIC? 489 пациенти в 16 центъра по света са наблюдавани в продължение на 24 седмици. 1 определение за недостатъчен отговор:> 1 лаксатив> 4 x/2 седмици и 1 x запек (поне умерен) 27% без слабително 48% правилно използване на лаксатив 25% неправилно Употреба на слабително Когато се използва правилно: 93% (59-81%) неадекватен отговор в 2-седмичен епизод (краткосрочен) 26% неадекватен отговор> 2 епизода (дългосрочен) 26% от OIC - неадекватен отговор (LIR) Вашите пациенти след това. 1st Pain Med 2015 20 март до 10,1111 40
Избягвайте запек? Орална комбинация оксикодон/налоксон Фиксирана комбинация в съотношение 2: 1 Перорално приложение Забавяне на двете вещества Недостатъчно доказано от клинични проучвания Възможни ограничения: намалена аналгезия; Симптоми на отнемане МЕДИЦИНСКА КОМИСИЯ НА НЕМСКИЯ МЕДИЦИНСКИ МАГАЗИН: Маркетингова медицина Препоръка: По отношение на своята аналгетична ефективност, оксикодон/налоксон е сравним с наличните в момента силни опиоиди. Допълнителна клинична полза не е потвърдена при пациенти на редовна слабителна терапия. Поради това употребата на оксикодон/налоксон не се препоръчва. 38
Налоксегол: Дозировка 1,2 25 mg веднъж дневно (сутрин 30 минути преди хранене) Намаляване на дозата до 12,5 mg: При пациенти с умерена или тежка бъбречна недостатъчност При пациенти, които приемат умерени инхибитори на CPY3A4 (напр. Дилтиазем, верапамил) KI: тежки Нарушение на чернодробната функция Бърза абсорбция: макс. Плазмена концентрация
2 часа фекално елиминиране след чернодробен метаболизъм 1. Bui K et al. IJCPT epub септември 2015 г. 2-ра информация за продукта на Moventig, от септември 2016 г. 42
Заключение на лекцията OIC има своя собствена патофизиология. Лаксативите са полезни в определени граници. Вече има целенасочени терапии за лечение на OIC (PAMORAs не са лаксативи) Още едно движение на червата на седмица се възприема като голямо подобрение 59